兰州大学曾会应课题组Chem. Sci.：可见光诱导的分子间C–C/C–N σ单键复分解反应

化学键重组是有机合成中最为核心和基础的反应类型之一。通过化学键的断裂和形成，可以实现有机分子之间的转化和重组，从而构建出具有特定结构和性质的有机化合物。在温和条件下精确操纵化学键重组仍然是一个关键性的科学挑战，也是有机合成研究人员最感兴趣的研究课题之一。复分解反应因其非凡的原子经济性，受到了有机化学界的广泛关注。

图1 过渡金属催化的通过有机金属配合物中间体的复分解VS光诱导的通过自由基中间体的复分解（图片来源：Chem. Sci.）

烯烃和炔烃的复分解是最常见的复分解反应。过渡金属催化的烯烃复分解和羰基-烯烃复分解反应已被广泛开发（图1a）。过渡金属催化的炔烃复分解反应也已得到广泛应用（图1b）。由于双键和三键中都含有π键，过渡金属催化剂很容易与这些π键相互作用，从而促进烯烃和炔烃发生复分解反应。相反，由于σ键的高键能和π键的缺失，过渡金属插入未激活的σ键就变得具有挑战了。迄今为止，仅有少数几个实例展示了通过金属有机中间体进行的分子内环闭合复分解反应，这些反应涉及C-P/C-P（Science, 2017, 356, 1059-1063）、C-C/Si-Si（Org. Lett., 2012, 14, 3230-3232）、C-O/C-O（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 11850-11855；Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 6940-6944）的断裂与重组，以形成热力学上更为稳定的五元环产物。最近，科学家们还开发了利用过渡金属催化剂通过金属有机中间体来催化C-C/C-I（Nature Chem., 2018, 10, 1016-1022；JACS, 2018, 140, 10140-10144）、C-C/C-S（JACS, 2021, 143, 3723-3728）、C-C/C-C（Nature Chem., 2021, 13, 836-842；Nature Chem., 2024, 16, 556-563）键的分子间复分解反应。而C-C/C-N σ键复分解反应，特别是光诱导的单键复分解反应，尚未见报道。兰州大学曾会应课题组一直致力于无金属催化剂、无外源光敏剂参与的光诱导反应研究。近期，曾会应教授与麦吉尔大学李朝军教授合作实现了首例可见光诱导的无过渡金属催化剂和无外源性光敏剂参与的C-C/C-N σ键复分解反应（图1d）。

可见光诱导的分子间C–C/C–N σ单键复分解反应

作者首先选用苯偶酰（1a）和三乙胺（2a）作为模型底物，通过对溶剂、浓度、光源、温度等条件进行筛选，确定了最优的反应条件。

图2 苯偶酰类底物拓展（图片来源：Chem. Sci.）

在确定了最优反应条件后，作者对该策略底物普适性进行了探索（图2）。实验结果证实：该策略具有良好的底物适用范围，综合来看，无论是吸电子基团还是供电子基团均可很好兼容，以良好至较高的产率得到目标化合物。多取代底物也能顺利反应，以良好产率生成相应的酰胺3ha和酮4ha。值得注意的是，该反应对三甲基硅基团表现出良好的耐受性，生成了良好产率的相应酰胺3ia和酮4ia。此外，含有C-X键（包括氟、氯和溴）的底物在光照下保持不变，并成功转化为酰胺（3ja-3na）和酮（4ja-4na），产率中等至良好。此外，作者还探索了不对称二酮，发现二芳基二酮（1q）可获得两种酰胺产物和两种酮产物，而烷基芳基二酮（1r）只能获得一种酰胺产物和一种酮产物。这一结果表明，该反应对不对称二芳基二酮的选择性较差，但对烷基芳基二酮的选择性良好。

图3 胺类底物拓展（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者进一步考察了不同胺对该复分解反应的影响（图3）。发现无论三级烷基胺的碳链长度如何增加，都能以良好至高产率一致地获得相应的酰胺。然而，相比之下，酮的产率较低。作者认为这一观察结果可能归因于酮在光照下的Norrish II型降解。为了证明这一假设，作者在标准反应条件下对长链芳基烷基酮4ac进行了24小时的单独研究，结果检测到20%产率的Norrish II型降解产物芳基甲基酮，且起始物料4ac 只有70%的剩余。这一结果解释了酮产率较低的原因。当使用N-甲基哌啶（2g）作为底物时，仅获得酰胺3ag和酮4ag，未检测到哌啶开环产物。此外，当使用N-甲基二乙胺（2h）和N-苄基二乙胺（2i）作为原料时，两种C-N键均可被裂解，从而生成两种酰胺（分别为3ba和3ah，3ba和3ai）及其相应的酮。

为了深入了解反应机理，作者进行了一系列的机理探究实验。在标准条件下使用TEMPO作为自由基捕获剂进行自由基捕获实验，发现反应被明显抑制，说明反应可能涉及自由基历程；经HRMS分析显示检测到TEMPO加合物5和中间体6，这一结果表明化合物6可能是反应中的中间体（图4a）。为了验证这一观察结果，作者合成了化合物6的类似物化合物7，并在标准条件下进行探索，分别以46%和57%的产率得到产物3aa和8（图4b）。这一结果进一步表明，化合物6是反应的关键中间体。

图4 机理探究（图片来源：Chem. Sci.）

此外，还进行了密度泛函理论（DFT）计算，以阐明复分解反应机理（图5）。在吸收光后，苯偶酰（R1）转变为S1态（R1-S1），随后通过系间窜越达到T1态（R1-T1）。苯偶酰三重态中的单电子主要位于R1-T1的氧原子上（图5b）。三重态苯偶酰容易从三乙胺中夺取α-氢原子。由此产生的自由基中间体IM1通过系间窜越返回基态，然后发生自由基偶联以形成C-C键，生成中间体IM2。此外，IM2还可以被光激发达到S1态（IM2-S1）（IM2类似物，即中间体7的紫外-可见吸收在体系浓度下，在400 nm以上有显著吸收），随后通过系间窜越达到T1态（IM2-T1）。三重态可以通过TS3进一步攻击氮原子，导致酰胺产物P1和通过C-N键断裂产生的三重态中间体IM4的形成。随后，IM4通过系间窜越和烯醇到酮的互变异构化转化为稳定的酮产物P2。值得注意的是，计算结果表明，水显著加速了烯醇中间体IM5向酮产物P2的转化。在存在两个水分子的情况下，反应能垒从56.3kcal/mol降低到22.3 kcal/mol，从而减少了潜在的副反应。

图5 DFT计算（图片来源：Chem. Sci.）

基于上述实验结果和DFT计算，作者提出了一种可能的反应机理（图6）。苯偶酰（1a）被光照射，形成具有双自由基性质的三重激发态T1，该三重激发态从三乙胺中提取一个α-氢原子，形成自由基A和相应的胺类碳自由基B。随后，B和A的交叉偶联促进了新的C-C键的形成，产生中间体C。然后，中间体C被再次受到可见光的照射，通过“类似烯烃复分解”的四元环过渡态D断裂C-C和C-N键。此过程形成了新的C-C和C/N键，最终生成酰胺产物3aa和烯醇E，烯醇E迅速互变异构形成酮产物4aa。

图6 可能的反应机理（图片来源：Chem. Sci.）

综上所述，作者报道了一种新的可见光诱导的无过渡金属催化剂和无外源性光敏剂试剂参与的胺和α-二酮之间C-C/C-N的σ键复分解反应。与现有的σ-键复分解例子相比，这项工作是光诱导复分解的第一个例子。该方法不仅为合成芳基烷基酮和芳香酰胺提供了一种潜在的更环保的路线，也为解决具有挑战性的σ键复分解反应提供了一种新方法。

该工作以“Intermolecular C–C/C–N σ-bond metathesis enabled by visible-light”为题发表在Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D4SC02412E）上。兰州大学硕士研究生李茹娟与博士研究生詹仁琴为共同第一作者，通讯作者为兰州大学曾会应教授和麦吉尔大学李朝军教授。

Rujuan Li, Renqin Zhan, Yatao Lang, Chao-Jun Li*, Huiying Zeng*. Intermolecular C–C/C–N sigma-Bond Metathesis Enabled by Visible-Light. 

Chem. Sci., 2024, DOI: 10.1039/D4SC02412E