三尖杉二萜依据其结构特点被分为五类：17-nor-cephalotane diterpenoids, prototype diterpenoids, benzenoid norditerpenoids, A-ring-seco norditerpenoids和dimers。其中，17-nor-cephalotane diterpenoids又分为两个亚类：Cephalotaxus troponoids和tropone-free 17-nor-cephalotane diterpenoids。
图1 代表性的17-nor-cephalotane二萜和反合成分析
西北大学胡向东课题组聚焦三尖杉二萜家族的全合成研究，前期完成了Cephalotaxus troponoids 类(+)-3-deoxyfortalpinoid F、(+)-fortalpinoid A、(+)-cephinoid H ，benzenoid norditerpenoids类(−)-ceforalide B、(−)-cephanolides B−D 和A-ring-seco norditerpenoids类(−)-cephalotanin B的不对称全合成。
近日，该课题组发展了一种新颖的ynol-diene cyclization反应，实现了三尖杉二萜中环庚三烯酮结构的快速构建，并通过生源启发的立体选择性双氢化过程实现了tropone-free 17-nor-cephalotane diterpenoids骨架的快速实现，从而完成了(+)-3-deoxyfortalpinoid F、(+)-harringtonolide、(–)-fortalpinoids M/N/P五种三尖杉二萜和类似物(–)-20-deoxocephinoid P的高效对映选择性全合成。
图2 核心四环骨架构建策略的改进和中间体15a/b的合成
首先，作者基于前期基础改进了B-C-D-E环系的对映选择性构建方案。通过烯炔片段16的预先引入和中间体21到22的“一锅法”官能团转化，以11-12步的线性步骤实现了B-C-D-E环系骨架15a/b的构建。接着，作者对所设想的ynol-diene cyclization和Cephalotaxus troponoids的合成进行了探索。通过与Cephalotaxus troponoids骨架的对比，作者认为炔醇醚14可填补15a环庚三烯酮结构单元的空缺。15a和14的区域选择性亲核加成可高效完成13a的制备。作者推测13a在酸作用下将形成活泼中间体26，随后的Prins反应和消除过程可实现环庚三烯酮单元的构建。目前只有Takikawa等人报道了相似的ynol-ene环化构建环己二烯单元的过程。然而，13a可能存在另一种反应途径生成环戊二烯型产物30。因此，通过所设想的ynol-diene cyclization仍有不小的挑战。
为避免缩醛结构水解产生不稳定中间体对产物表征的影响，作者在反应结束后采用“一锅法”氧化以形成稳定的内酯产物。初步探索表明，TiCl4在促进所提出的ynol-diene环化过程中表现出明显的优势，以38%的产率生成预期产物32a，且未观察到副产物31的存在。作者推测反应过程中形成的七元环过渡态的张力对中间体26的Prins反应造成阻碍。为提高环化效率，作者改用具有大位阻取代基的钛试剂，以防止外来亲核试剂对活性中间体26的影响，经优化后发现使用10当量Ti(OiPr)Cl3可给出最高产率为45%。至此，作者成功发展出一种新颖的ynol-diene cyclization反应，为环庚三烯酮结构建立了一种快捷的构建策略。32a的还原顺利实现了(+)-3-deoxyfortalpinoid F (4)的全合成。在作者先前对(+)-4的合成报道中，从相似前体15c起需10步反应，而本文从15a仅需3步转化即可高效完成。值得注意的是，14和15a的Mukaiyama羟醛/环化反应可能是合成32a更高效的途径，但作者经过多次尝试并未观察到预期产物。
随后作者对生物活性显著的(+)-harringtonolide (1)开展全合成研究。同样使用Ti(OiPr)Cl3来促进13b的ynol-diene cyclization，在“一锅法”氧化后以41%的产率生成环庚三烯酮产物32b。使用t-BuNH2‧BH3还原32b，并在AgBF4作用下构建F环，顺利完成了(+)-harringtonolide (1)的全合成。
图3 ynol-diene cyclzation的实现和(+)-3-deoxyfortalpinoid F、(+)-harringtonolide的全合成
受Zhang, Shen等人推测的生源合成路径的启发，作者开始了对tropone-free 17-nor-cephalotane diterpenoids的全合成，以非均相催化策略实现了32a中C8-C15/C12-C13位点选择性和C8/C12立体选择性控制，完成了(−)-9的全合成。接着，参考高栓虎课题组的报道，经(−)-9的还原完成了(−)-fortalpinoid M (7)和(−)-fortalpinoid N (8)的全合成。
作者随后探索了(+)-1的立体选择性双氢化过程，发现其相比于32a更易反应，生成了(−)-cephinoid P的类似物(−)-20-deoxocephinoid P (35)。作者推测(+)-1受其四氢呋喃环的环张力影响，环庚三烯酮的反应活性得到提高，立体双氢化生成的中间体34经其四氢呋喃环的还原开环可最终生成(−)-35。
图4 生源启发的立体选择性双氢化反应和(–)-fortalpinoids M/N/P及类似物(–)-20-deoxocephinoid P的多样性全合成
综上，胡向东课题组在17-nor-cephalotane diterpenoids类三尖杉二萜的合成研究中，发展了一种新颖的ynol-diene cyclization反应，为复杂多环体系中的环庚三烯酮单元建立了一种快捷构建方案。并基于生源合成启发的立体选择性双氢化的实现，首次报道了17-nor-cephalotane diterpenoids的两个亚类：Cephalotaxus troponoids和tropone-free 17-nor-cephalotane diterpenoids的多样性全合成策略。并从商业可得的简单化合物出发，完成了(+)-3-deoxyfortalpinoid F、(+)-harringtonolide、(–)-fortalpinoids M/N/P五种三尖杉二萜和类似物(–)-20-deoxocephinoid P线性最长14-17步的对映选择性全合成。
论文信息
Divergent Synthesis of 17-nor-Cephalotane Diterpenoids through Developed Ynol-diene Cyclization
Zezhong Sun, Xin Shu, Fuli Ma, Ao Li, Yali Li, Shuang Jin, Prof. Dr. Yunxia Wang, Prof. Dr. Xiangdong Hu
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202407757
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