常言道，多晒太阳能补钙。其实这代表的是一个复杂的过程：阳光促进维生素D的合成，维生素D再促进钙的吸收！但除了作为阳光维生素，在抗衰补剂队伍里，维生素D近几年也崭露头角。这不，最近，科学家发现它又出抗衰妙用。
所以今天，咱不聊老生常谈的维生素D促钙吸收，而是要借着John H. White教授这篇发布在国际期刊《Science Advances》上的最新研究——维生素D对胸腺老化的影响，来聊聊它对免疫系统抗衰的不可或缺性[1]。
众所周知，人体免疫系统具有主动攻击外来入侵者的能力，但你好奇吗？为什么它能把火候掌握的如此恰当而不至攻击友军？这种“精准”，其实离不开一个发生在胸腺中的关于选拔的过程。
胸腺是一个位于胸腔的小型免疫器官，它为免疫主力军——T细胞的成熟提供了训练场所。在这个训练营中，T细胞的主要任务是学会区分外来的有害物质（抗原）和自身组织。最后，学会本事的T细胞会被留下，而那些可能会攻击自身组织的T细胞则会被淘汰——这就是胸腺的负选择过程。
图注：有组织的上皮微环境支持胸腺内T细胞的发育
“唱红脸容易，唱白脸难”，经过复杂的进化到今日，最终髓质胸腺上皮细胞（mTECs）荣获了这份“淘汰大权”，主要负责这项“负选工作”。
mTECs通过表达多种组织特异性抗原，向发育中的T细胞出示识别和反应力检测的考卷，随后根据T细胞的表现来执行负选择过程（如诱导T细胞凋亡）。一旦mTECs出事，有自身攻击性的T细胞把持不住，带来的将是机体更容易遭受自身免疫问题的灾难。
那么，这和维生素D有啥关系呢？
其实与mTECs目标一样，进入体内的维生素D会通过连续的羟化作用（先是25-羟化作用，然后是Cyp27b1酶催化的1α-羟化作用）变身为活性形式的1,25-二羟维生素D（1,25D），而1,25D的作用之一，就是通过多种机制在胸腺中发挥作用，帮助T细胞顺利通关。
图注：人体维生素D的来源及代谢
随着时间推移，训练营会老化，效率也会变低，这是自然的生理过程。那像维生素D这种积极参与T细胞负选择的外部角色又发挥了什么作用，在衰老的过程中会不会也参与了对胸腺的“迫害”？
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既然真正发挥作用的是活化的维生素D，研究者们就通过敲除小鼠体内Cyp27b1酶构建CypKO小鼠模型的方式来模拟维生素D缺乏的情况。CypKO小鼠无法产生足够的具有生物效应的1,25D，引发的直接后果显然是不可忽视的：
首先研究发现，缺乏维生素D信号后，高龄CypKO小鼠的胸腺明显变小了，胸腺细胞总数大约只有正常小鼠的65%。
图注：高龄CypKO小鼠胸腺变小，胸腺细胞总数减少
紧接着，研究者把目光聚焦到了掌握淘汰大权的mTECs这里：
正常情况下，1.25D能刺激mTECs中的Aire基因（一种转录因子，对负选择过程至关重要）表达。
但CypKO小鼠胸腺mTECs中Aire的表达减少了40%，Aire阳性细胞总数也减少了约50%，这意味着这些小鼠的mTECs可能无法有效地进行负选择。
图注：CypKO小鼠胸腺中Aire的表达减少了40%，Aire阳性细胞总数也减少了约50%
此外，在CypKO小鼠中，用来标记mTECs并帮助识别胸腺中髓质区域的标记物：细胞角蛋白5（CK5），也出现了问题。
它们不再只待在髓质区域，而是扩散到了皮质区域，说明mTECs分布和分化受到了干扰（即mTECs可能没有正确地发育成熟或没有在正确的位置执行它们的任务），这将进一步干扰T细胞的淘汰过程。
图注：CypKO小鼠胸腺mTECs髓质区域不能被CK5清晰界定
在类似模型VdrKO小鼠（敲除了维生素D受体Vdr，细胞同样无法响应维生素D信号）身上，上述结果依旧成立。看来，维生素D信号缺失后，会直接造成mTECs出现问题。
带病上班，工作就容易出错！mTECs出现问题后，CypKO小鼠胸腺中本该被100%淘汰的“不合格T细胞”（如CCR7+细胞、带有Helios淘汰标记的自反应性T细胞）又能支棱起来了，其在胸腺里的凋亡量大减，表明mTECs的负选择工作没有正常进行。
图注：CypKO小鼠胸腺负选择过程出现故障
这进一步造成了CypKO小鼠随年龄增长更易遭受自身免疫问题的困扰：在老年CypKO小鼠的一些器官中出现了炎症反应，在胰岛中，观察到免疫细胞的异常聚集或死亡；在血液和胃中，还出现了自身抗体，这意味着它们的免疫系统错误地攻击了自身。
图注：老年CypKO小鼠胰岛细胞数减少，伴免疫细胞浸润或坏死，出现胰岛细胞特异性自身抗体染色
阿基米德曾说：“给我一个支点，我就能撬起整个地球”。实在难以想像，小小的维生素D居然也能在生物体内引发如此重要的生物效应。
诚如上文，在维生素D信号缺失的情况下，mTECs就会出现严重的工作失职，但研究者想搞清楚这背后的真正原因是什么，于是对mTECs的大家族——胸腺上皮细胞（TEC）进行了单独的单细胞RNA测序：
图注：TEC亚群
通过分析基因表达数据，研究者将TEC细胞群体分为了18个不同的群组，每个群组都有其特定的基因表达特征。在清晰的群组划分下，研究者很容易就找到了造成mTECs出现问题的原因：
图注：基于差异表达基因的18个不同聚类
原来，维生素D信号缺失后，mTECs的前体细胞TAC-TECs的分化路径发生了改变！它不再像正常时一样分化为Aire+mTEChi细胞（表达高水平Aire的成熟髓质TEC细胞），而是更倾向于成为Ccl21a+Aire-mTEClo细胞（表达高水平Ccl21a的未成熟髓质TEC细胞）。
不同于Aire+mTEChi，Ccl21a+Aire-mTEClo细胞主要参与T细胞的迁移和定位过程，而不是直接参与T细胞的负选择，执行负选择的主要细胞类型减少了，负选择过程自然受到阻碍。
图注：TAC-TECs细胞倾向于成为高表达Ccl21a的细胞类型
但事情还没结束！TECs基因集数据最终还将矛头指向了胸腺衰老。正常情况下，自然衰老导致的胸腺退化表现为：调控TECs功能和分化的上游因子的激活、相关生长因子（Fgf21、Fgf7和Igf1）表达的减少以及TEC细胞增殖能力的下降。
有趣的是，这些特点都在缺乏活化维生素D的年轻CypKO样本中也出现了。也就是说，维生素D信号的缺失，还可能会提前触发胸腺的衰老过程。
图注：CypKO样本中相关生长因子表达降低，TEC细胞增殖能力下降
不止影响T细胞识别自身抗原，还可能让胸腺老化提前发生。看来，在免疫抗衰的战斗中，维生素D信号承担的角色似乎比我们想象的还要重要，真是不得不让人对其刮目相看。
胸腺是人体中衰老速度最快的器官之一。在胎儿和新生儿发育过程中经历快速生长，在青春期前达到峰值，然后随着年龄的增长开始退化。这悲伤的消息原本已经足够让人沉重了，谁曾想，维生素D信号的缺失还会再来个“雪上加霜”。。。
诚然，造成维生素D信号缺乏的原因可能是多方面的，涉及到相关酶活性的异常、维生素D受体的基因变异等等，当然，维生素D补充不足也与之关系匪浅。如果您的抗衰补剂小柜中刚好就有维生素D，那么恭喜！今天又多了一个爱它的理由！
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