宣称能青春常驻、延长寿命的抗衰物质真的是数不胜数！但它们的真实效果，还需要ITP来“验验货”。
ITP（Intervention Testing Program）是美国国家老龄化研究所资助的干预项目，它帮助我们精挑细选出真正适合人类、效果更好的延寿物质，例如我们熟知的雷帕霉素。
在刚刚落幕的第五届时光派·衰老干预论坛，我们有幸邀请到了ITP的推动者、动物研究测试方案的设计师之一——Richard Miller教授为我们分享。
这是时隔25年，Miller教授首次重返中国，教授带着丰富的科研成果而来，观众们也回报以满腔的热情，现场不仅座无虚席，教授的演讲也引起了现场热烈的讨论。
为回应观众的热情呼声，我们还特别开设了抗衰老圆桌环节，围绕“长寿领域未来研究、衰老生物标志物、衰老时钟等话题”展开讨论，Miller教授在其中提供了许多宝贵的洞见和启发。
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图注：这也是Miller教授时隔25年再次来到中国，他不仅仅是分享了他在ITP的研究，也见证了中国25年来的变化
来来来，让我们言归正传。下面就由派派为您解读Miller教授的演讲“抗衰老药物与衰老率”，了解ITP在抗衰老探索上的最新发现，让您轻松get核心要点！
问什么导致衰老并不重要，重要的是要问是什么因素降低了衰老速度。
对大多数抗衰爱好者来说，补剂是抗衰中不可或缺的一部分，而对作为ITP负责人的Miller教授来说，最常接触的也就是这些抗衰物质。
多年来，无数备受关注的热门抗衰潜力物质进入了ITP的“海选”，有些脱颖而出，一举成为“明星物质”，有些却惨遭“diss”。
27种物质并不延寿
这场长寿“海选”中，有27种物质遗憾退场，它们在ITP实验中都没有发挥显著延寿效果，其中不乏我们熟悉的物质。
例如，曾被奉为抗衰“神药”的糖尿病药二甲双胍、NAD+前体NR、强大的天然抗氧化剂姜黄素和绿茶提取物，以及很早就遭“打假”的白藜芦醇和富含不饱和脂肪酸的鱼油等等，这些在ITP的实验中，都没有延寿效果！
图注：27种ITP验证无延寿效果的药物
那啥物质有用？
有药失意，也有药“得意”。Miller教授点名了13种经ITP“盖章认证”的延寿物质，这中间的大部分派派已经反复报道过，例如我们熟知的雷帕霉素、阿卡波糖、17α-雌二醇和卡格列净（SGLT2抑制剂，治疗2型糖尿病）。
此外，还有NDGA（去甲二氢愈创木酸）、甘氨酸、虾青素、美克洛嗪、普罗坦迪姆、卡托普利、16-OH-雌三醇。
其中，教授特别提到了美克洛嗪和虾青素，因为它们不仅已在ITP验证有效，并且无需处方即可购买（在中国也同样）。
最后，Miller教授还展示了两种有效但还尚未公开发表的物质：MSDC-160和Halofuginone（常山酮）。
据派派了解，MSDC-0160是一种口服胰岛素增敏剂，能够改善胰岛素抵抗、调节代谢，曾被报道对神经退行有改善作用[1; 2]；而Halofuginone是一种生物碱，可从常山植物中提取，具有调控身体组织修复、抗疟疾、抗炎、抗癌、抗纤维化的作用[3]。
图注：被ITP认证有延寿效果的药物
但在这场抗衰老“海选”中，要问谁是“C位”，雷帕霉素一定实至名归！那么，它为何能在ITP的重重验证中脱颖而出呢？
延寿效果才是硬道理！
如果癌症彻底被治愈，那么女性的寿命只会增加约2.6年。但就增加百分比而言，雷帕霉素的效果比前者要好6或9倍。
实验中，最高剂量的雷帕霉素使雄性小鼠的寿命延长了23%，雌性小鼠寿命延长了26%[4]，显示出了非常好的延寿效果。
图注：雷帕霉素在两性小鼠中都具有惊人延寿效果
一个惊喜：中年使用同样有效
年少不知“雷帕”好，人到中年后悔已晚？不，完全来得及！ITP研究发现，不论在小鼠的成年时期开始还是中年时期（约为人类的27~60多岁）开始使用雷帕霉素，延长寿命的效果完全一致[4]！
图注：无论从9月龄还是20月龄开始使用，雷帕霉素对小鼠的寿命延长效果完全一致
多方面整体放慢衰老
ITP研究者们观察了小鼠的10种组织随年龄的改变情况，例如心脏、肝脏、肾上腺、子宫内膜和肌腱[5]。结果发现，10个组织中有9个都被雷帕霉素延缓了衰老。
图注：小鼠多种组织随年龄的变化情况
但即使雷帕霉素效果喜人，ITP探索的脚步也不会因此停止，为了找到“完美的”抗衰物质，ITP还做了其他努力：
问题是，要猜出什么药物可以延长寿命并不容易，而世界上最优秀的科学家85%的猜测都是错误的。
找到心目中的完美延寿药物，不仅需要技术与知识，可能也需要一些“运气”，毕竟真正的药物可能需要无数次的尝试和筛选才能得到，而“一击命中”则很难，所以，效率就显得尤为重要。
ITP目前的难题，就是找到能够提高筛选有效抗衰药物效率的更加高效、快速的方法。而其中就有一解，那就是——寻找衰老速度的“指示器”：衰老率指标。
衰老率：展示生命的速度
如果有人说，我有20种物质，想知道哪些最有效，那么我们原则上可以使用这些衰老率指标，而不是对这些产品进行昂贵的寿命研究。
虽然衰老率（ARIs）与衰老生物标志物看起来有点像，但二者是截然不同的两个概念：
图注：衰老生物标志物≠衰老率指标
衰老生物标志物好比汽车的“里程表”，它随着年龄变化改变，相当于显示汽车已行驶了多少英里，反映的是生理年龄或衰老的“进度”。
而衰老率指标更像是“车速表”，我们并不关注它随年龄的变化，只关注在使用抗衰药物或干预措施后，衰老率指标是否相应改变，因此它反映的是车目前行驶的速度，表示目前衰老速度的相对变化。
为了找出衰老率指标，ITP选用了经过基因改造的、更接近人类的自然衰老模式的5种缓慢衰老的小鼠，使用经ITP验证有效的热量限制、雷帕霉素、阿卡波糖、17α-雌二醇、卡格列净来延缓小鼠的衰老，并在干预过程中寻找能够反映衰老状态的ARIs。
目前，ITP已经在血浆中找到了一个或许能成为衰老率指标的蛋白——GPLD1。它在多种缓慢衰老小鼠的肝脏、脂肪、大脑的血浆中的表达会随药物与干预而升高[6]。因此，理论上当我们使用干预手段时，就可以根据GPLD1的水平是否变化来判断衰老是否被延缓。
图注：血浆中GPLD1水平随干预而改变
在大脑海马体中，血浆GPLD1的升高使对大脑有益的BDNF（保护脑细胞免于死亡的因子）和DCX（神经元更新的标志）两种蛋白的水平升高[7]。
图注：海马体中BDNF和DCX水平随GPLD1上升或干预而上升
在脂肪组织中，GPLD1的上升也使得UCP1蛋白（解偶联蛋白1，可以避免脂肪堆积、消耗能量）的水平升高以及炎症的减少[6]。
图注：脂肪中UCP1水平随GPLD1或干预而改变
这些因子的变化都能够表明衰老的速度有所减缓，除以上示例，还有许多因子都是ITP开发的潜在衰老率指标：
图注：ITP发现的衰老率指标（ARIs）
这些变化的因子也许能反映衰老速度的变化，但目前这些还远远不够，要构建一个“好用”的衰老率检测体系，仍需未来的进一步完善。
同时，这些发现还暗示我们，可能存在着能在多组织中延缓衰老的“共有机制”，根据这个共有机制，也许我们可以打造一把衰老干预的“万能钥匙”。
寻找衰老干预的“万能钥匙”
ITP也努力寻找到了一些蛛丝马迹，那就是——Cap-Independent Translation（不依赖帽的翻译，CIT）。
我们体内的蛋白质是以mRNA为蓝本合成的，在mRNA的一端具有一个“帽子结构”主导翻译的起始，而CIT是一种不需要帽子结构就能开启的特殊翻译过程。
图注：mRNA 5’端的帽子结构
上文中，Miller教授谈到的GPLD1蛋白就是不依赖帽子的翻译（CIT）产生的蛋白质。ITP在研究中还发现：不同药物对两性的作用差异似乎也与CIT过程有千丝万缕的联系。
例如，阿卡波糖可以显著延长雄性和雌性小鼠的寿命，研究者就能观察到它在雄性和雌性小鼠中产生了许多不同的CIP。
相反，17-α-雌二醇只会延长雄性小鼠寿命，它也相应地只开启了雄性小鼠的CIT，对雌性的CIT没有作用。虽然原因未知，但这其中的关联显而易见！说不定，延寿的“万能钥匙”就藏在CIT的“附近”呢？而这就需要ITP和各位科学家继续去探索啦。
未来，ITP仍将进一步探寻更多衰老率指标，寻找隐藏的“共有机制”。当这些谜团被解开，人类的长寿之路也许就会变得畅通无阻，“人人长生”的未来就能够实现！
关于未来，Miller教授说到：
我的妻子是一名英语教授，当我告诉她的同事我从事抗衰老药物的研究时，他们说我是一个“非常坏”的人。他们知道老人是什么样的，老人生病了就会脾气暴躁，而且非常不快乐。
他们错误地认为，我的工作就是增加脾气暴躁、不快乐的老年人的数量。但这不是衰老研究的目标，衰老研究的目标是培育出一种“新型”（健康快乐的）老人。左边是当今典型的70岁老人，但如果这些药物确实对人有效，且效果与小鼠身上相同，那么右边将是他们平均114岁时的图景。
图注：Richard Miller教授演讲最后的愿景
因此，派派坚信，在ITP和各路科学家的携手并进下，人人老而不衰的曙光一定指日可待~
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