撰文：PaperplaneTH
最新一期《柳叶刀 HIV》发表卡博特韦和利匹韦林组合在HIV治疗领域可能会发挥更大作用！卡博特韦是整合酶链转移抑制剂，抑制HIV-1整合酶，阻止病毒DNA整合进宿主细胞基因组，阻断HIV复制周期；利匹韦林是非核苷类逆转录酶抑制剂，与HIV-1逆转录酶结合，改变活性位点构象，从而抑制病毒复制。
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引言
HIV感染仍然是全球范围内重大的公共卫生挑战，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用显著改善了HIV感染者的生活质量和预后，但寻找更有效、更便捷的治疗方案一直是该领域的研究重点。卡博特韦（Cabotegravir）和利匹韦林（Rilpivirine）的组合作为一种新型的治疗方案，因其独特的作用机制和长效性，在HIV治疗领域展现出了巨大的潜力。
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卡博特韦和利匹韦林的
作用机制
卡博特韦的作用机制
卡博特韦属于整合酶链转移抑制剂（INSTI）。HIV病毒在感染人体细胞后，需要将自身的DNA整合进宿主细胞的基因组中，才能完成复制周期。卡博特韦能够特异性地抑制HIV - 1整合酶的活性，阻止病毒DNA的整合过程 ，从而有效地阻断了HIV在宿主细胞内的复制，从病毒生命周期的关键环节遏制了病毒的传播和扩散。
利匹韦林的作用机制
利匹韦林是非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。逆转录酶在HIV病毒的复制过程中起着至关重要的作用，它负责将病毒的RNA逆转录成DNA。利匹韦林通过与HIV - 1逆转录酶结合，改变其活性位点的构象，使得逆转录酶无法正常发挥功能，进而抑制了病毒的复制 。
组合用药的优势
卡博特韦和利匹韦林从不同的环节作用于HIV的复制周期，这种协同作用能够更全面、有效地遏制HIV的繁殖。与单一药物治疗相比，联合用药降低了病毒产生耐药性的风险，提高了治疗的成功率。而且，该组合为每两个月注射一次的超长效药物，极大地提高了患者的用药依从性，减少了因漏服药物导致的治疗失败风险。
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临床研究数据
荷兰雅典国家观察性队列研究
荷兰开展的雅典国家观察性队列研究为评估卡博特韦和利匹韦林组合药的效果提供了重要的真实世界数据。该研究将585名开始使用卡博特韦和利匹韦林且无病毒学失败史（血浆HIV RNA≥1000拷贝/毫升）的患者设为暴露组，并按照1:2的比例与1170名使用口服抗逆转录病毒疗法的未暴露组进行对照。
在2018年2月27日至2023年8月17日的随访期间，研究人员对两组患者的病毒学控制情况进行了密切监测。结果显示，暴露组与未暴露组的病毒学控制丧失情况相近，受限平均生存时间差值仅为0.026。具体而言，暴露组中有2%（14人）出现病毒学控制丧失，未暴露组同样为2%（29人） 。这一结果表明，在无病毒学失败史的患者中，卡博特韦和利匹韦林的组合疗法在病毒学控制方面不劣于传统的口服抗逆转录病毒疗法。
次要分析
在次要分析中，研究纳入了2016年7月1日至2023年8月17日期间105名开始使用卡博特韦和利匹韦林的患者，这些个体存在既往病毒学失败史或在开始用药时HIV - 1 RNA未受抑制的情况。
在中位随访1.4年期间，9%（9人）出现病毒学控制丧失。进一步分析发现，在这些出现病毒学控制丧失的患者中，56%（5人）存在整合酶链转移抑制剂（INSTI）或非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）耐药情况。这一数据提示，对于有特定病史（如既往病毒学失败史或初始治疗时病毒未受抑制）的患者，使用卡博特韦和利匹韦林组合药时需要更加谨慎地进行监测，以便及时发现并处理可能出现的治疗失败问题。
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病毒学失败相关问题
病毒学失败的定义和影响
病毒学失败是HIV治疗过程中的关键问题。当患者血浆HIV RNA多次测量结果≥1000拷贝/毫升时，意味着病毒在体内的复制未被有效控制，即出现了病毒学失败 。病毒学失败表明过往的治疗方案未能达到预期效果，病毒在体内持续复制，不仅会导致患者病情进展，增加机会性感染和并发症的发生风险，还可能使病毒产生耐药性，给后续治疗带来更大的困难。
应对病毒学失败的策略
一旦出现病毒学失败，后续治疗通常需要调整策略。常见的方法包括更换药物组合，例如从当前的治疗方案转换为其他具有不同作用机制的抗逆转录病毒药物组合，以克服可能存在的耐药问题，重新实现对病毒复制的有效控制。此外，加强监测频率也是重要的措施之一，通过更频繁地检测血浆HIV RNA水平、CD4+ T淋巴细胞计数等指标，能够及时了解患者的病情变化和治疗反应，以便及时调整治疗方案，确保治疗的有效性。
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与其他长效药物的比较
及开发意义
在吉列德科学的超长效（每半年注射一次）抗HIV药来那帕韦钠（Sunlenca）面世后，业界对于是否还有必要开发其他长效药物存在一定的争议。然而，从作用机制和临床需求的角度来看，开发多种长效药物是十分必要的。
无论何种抗HIV药物，长期使用后病毒都有可能产生耐药性。不同的长效药物具有不同的作用机制，卡博特韦和利匹韦林的组合与来那帕韦钠的作用靶点和抑制病毒复制的方式存在差异。多样化的长效药物为患者提供了多元化的治疗选择，当患者对某一种长效药物产生耐药或出现不良反应时，可以切换到其他具有不同作用机制的长效药物，从而确保患者能够持续接受有效的治疗，提高整体的治疗成功率和患者的生活质量。
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结论
卡博特韦和利匹韦林的组合作为一种新型的超长效HIV治疗方案，通过其独特的作用机制，从不同环节有效遏制了HIV的繁殖。荷兰雅典国家观察性队列研究的结果显示，在无病毒学失败史的患者中，该组合疗法在病毒学控制方面与传统口服抗逆转录病毒疗法相当，而对于有特定病史的患者则需要更谨慎的监测。尽管面临着其他长效药物的竞争，但基于其独特的作用机制和为患者提供多元化治疗选择的优势，卡博特韦和利匹韦林组合在HIV治疗领域仍具有重要的地位和广阔的应用前景。未来，还需要进一步开展大规模、长期的临床研究，以更全面地评估其安全性、有效性和长期疗效，为HIV感染者提供更优质的治疗方案。
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标题：Combination of Cabotvir and Lipivirin: Long-term new options and prospects for HIV treatment.
作者：PaperplaneTH
