作者：Trent Straube
蒙特利尔大学和我国亚盛医药（Ascentage）科学家联合评价“SMAC分子”（SM）减小HIV“隐藏库”的作用！SM有2个重要特性，首先，激活对转录因子NFkB有响应的基因（如HIV相关基因）的表达，且不会引发严重的促炎反应；其次，促使高表达凋亡抑制因子细胞死亡。研究论文刊登在iScience上。
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引言
HIV（人类免疫缺陷病毒）感染后可整合至宿主细胞的DNA，形成一种长期存在的“隐藏库”（latent reservoir），该库中的病毒处于休眠状态，既不表达病毒基因，也不生产病毒颗粒，因此能够躲避宿主的免疫监测和抗逆转录病毒治疗（ART）。一旦ART中断或宿主免疫系统受损，这些潜伏病毒便可能被重新激活，导致病毒反弹，形成感染的持续性难题。因此，清除HIV隐藏库被认为是实现HIV功能性治愈的关键。
“激活并杀灭”策略，即通过诱导潜伏的HIV重新激活，使感染细胞重新对ART和宿主免疫系统敏感，并随后清除这些细胞，为潜伏库清除提供了一个重要思路。然而，这一策略的实施面临诸多挑战，包括如何在有效激活潜伏病毒的同时避免严重的促炎反应，以及如何高效清除重新激活的感染细胞。
在这一背景下，蒙特利尔大学和我国亚盛医药（Ascentage）科学家联合开展了对SMAC分子（SM）的研究，探索其在减少HIV隐藏库中的作用。研究表明，SM分子APG-1387在动物模型中展现了“激活并杀灭”潜伏HIV的潜力，这一研究成果发表在**《iScience》**期刊上。
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研究方法与实验设计
1. **SMAC分子特性**
SMAC分子是一类小分子化合物，具有以下两个重要特性：
- 能够激活对转录因子NF-kB响应的基因（包括HIV相关基因）的表达，而不会引发严重的促炎反应。
- 能够诱导高表达凋亡抑制因子（IAP）的细胞发生凋亡，从而清除感染细胞。
APG-1387是亚盛医药开发的SM化合物，最初的用途为抗癌药物。在本研究中，科学家将其用于HIV潜伏库清除的探索。
2. **小鼠模型与实验设计**
为评估APG-1387的作用，研究团队利用含有HIV潜伏感染细胞的小鼠模型，并将其分为以下组别：
- **对照组**：仅接受ART治疗，不使用APG-1387。
- **实验组**：在ART基础上加入APG-1387治疗。
- **停药组**：在不同时间点中断ART，观察病毒反弹情况。
研究团队通过检测小鼠外周血和组织样本中的HIV RNA水平、HIV DNA拷贝数，以及病毒血症反弹的时间和强度，评估APG-1387对HIV潜伏库的影响。
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研究结果
1. **潜伏库规模缩小**
在接受APG-1387治疗的小鼠中，HIV隐藏库的规模显著减小。实验显示，APG-1387激活了潜伏HIV的表达，使潜伏感染细胞重新暴露于ART的作用下，从而减少了隐藏病毒的数量。
2. **病毒反弹延迟和减弱**
在中断ART后，接受APG-1387治疗的小鼠表现出病毒血症反弹的显著延迟，且反弹的病毒水平较对照组低。这表明APG-1387不仅减少了潜伏库的大小，还可能通过清除感染细胞增强了HIV的免疫控制能力。
3. **毒性和安全性**
APG-1387在实验剂量下未引发严重的促炎反应或其他明显的毒性反应。研究团队认为，这是SMAC分子在HIV治疗领域具有应用潜力的重要原因之一。
04
意义与展望
这项研究是首次在HIV小鼠模型中系统性评估SMAC分子作用的研究，具有以下重要意义：
1.证明了“激活并杀灭”策略在减少HIV潜伏库中的可行性，并显示其能够有效延缓病毒反弹。
2.揭示了HIV潜伏库内部的薄弱环节，为未来开发潜伏库清除疗法提供了新思路。
3.确认了APG-1387的安全性，为其在进一步临床研究中的应用奠定了基础。
然而，研究团队也强调，这一领域仍处于初步探索阶段。尽管APG-1387在动物模型中展现出清除潜伏HIV的潜力，但要将这一策略转化为临床应用仍需克服以下挑战：
- 进一步验证SMAC分子在更复杂模型（如灵长类动物模型）中的疗效与安全性。
- 探索更高效和精确的药物组合，以最大限度减少潜伏库并提高免疫控制能力。
- 确保药物的长期安全性，避免潜在的促炎反应或免疫系统紊乱。
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结论
中加科学家合作完成的这一研究为HIV功能性治愈的实现提供了新的可能性。APG-1387作为一种SMAC分子，在激活潜伏HIV的同时具备较好的安全性，并能够显著减少HIV潜伏库的规模。未来的研究将进一步探索这一策略的潜力，并逐步推进其向临床应用转化，为HIV感染者带来新的治疗希望。
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标题：China-Canadia cooperation: SMAC molecule APG-1387 helps the "activate and kill" strategy to clear the HIV hidden library.
作者：Trent Straube
