2024年：HIV防治史上的里程碑之年

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HIV 感染预防成果

（一）来那卡帕韦/lenacapavir 事前预防（PrEP）

   吉列德科学研发的超级长效核衣壳蛋白抑制剂来那卡帕韦在 HIV 预防方面取得了空前的成功。通过 III 期临床研究证实，其在各类高风险人群中均表现出极高的保护率。无论是非洲性活跃的青少年女性，还是男性、顺性别男性、跨性别女性、跨性别男性以及非二元性别人群，保护率高达 98% - 100%。这种广泛的有效性使其在众多预防方案中脱颖而出。其每年仅需注射 2 次的给药方式极大地提高了依从性，相较于传统的预防药物，减少了频繁服药的不便，从而更有效地保障了预防效果。目前该药物已进入审批阶段，一旦获批上市，有望成为全球 HIV 预防的关键手段，显著降低高危人群的感染风险，特别是在资源有限且医疗依从性可能较低的地区，其长效性和高保护率的优势将更加凸显。

（二）HIV 广泛中和抗体在预防中的应用

1. 暴露前预防（PrEP）

   华盛顿大学和 Fred Hutchinson 癌症研究中心对 HIV 广泛中和抗体 VRC01 及其长效版本 VRC01LS 的研究显示出其在 PrEP 方面的潜力。研究发现，一次输注 VRC01LS 后，能够在黏膜部位维持至少 1 年较高的抗体浓度。黏膜部位是 HIV 感染的主要入口之一，因此在这些部位长期保持有效的抗体水平，可形成一道强有力的免疫屏障，阻止病毒的入侵。这一特性使得 VRC01LS 有望成为一种长效、便捷的暴露前预防手段，为那些处于高风险但难以坚持每日服药进行预防的人群提供了新的选择。

2. 暴露后预防（PEP）

   在暴露后预防方面，VRC01LS 也表现出独特的优势。当“紧急”使用时，它可迅速在靶组织达到高浓度，尤其是在固有层和间质中。在 HIV 感染初期，病毒主要在局部组织进行早期复制和扩散，VRC01LS 能够快速在这些关键区域聚集，可能对控制早期感染具有重要作用。通过抑制病毒的早期传播和复制，有望降低感染最终确立的风险，为暴露后预防提供了一种新的、更具针对性的策略。然而，尽管 VRC01LS 在预防方面具有诸多潜力，但由于吉列德科学的来那卡帕韦在预防效果上的巨大成功，使得其他预防方案的关注度相对较低，这在一定程度上可能影响 VRC01LS 后续的研发和推广进程。目前，VRC01LS 已完成 I 期临床研究，后续还需要进一步的研究来充分挖掘其潜力并确定其在预防体系中的最佳定位。

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HIV 感染（功能性）治愈探索

成果 

（一）抗 HIV 广泛中和抗体“鸡尾酒”方案

   采用 3 个抗 HIV 广泛中和抗体组成的“鸡尾酒”方案在 HIV 功能性治愈探索中取得了重要进展。在 I 期/II 期临床研究中，每月静脉输注 1 次该“鸡尾酒”方案，结果显示 83%的患者能够完全抑制 HIV 病毒至少 28 周，更为显著的是，有 42%的患者体内 HIV 降至检测不出水平，并保持至少 38 - 44 周。这一成果为 HIV 患者撤药休养生息提供了可能，长时间的病毒抑制有助于减轻患者长期接受抗逆转录病毒治疗（ART）的负担，同时也为探索机体自身免疫系统在控制 HIV 感染中的作用机制提供了契机。通过这种“鸡尾酒”方案，多种抗体协同作用，可能更全面地针对 HIV 病毒的不同变异株和感染环节，从而提高了抑制病毒的效果。但该方案仍处于临床研究阶段，需要进一步扩大样本量、延长观察时间，以确定其长期安全性和有效性，以及是否能够真正实现功能性治愈。

（二）治愈性疫苗 HIVconsvX

   牛津大学基于阿斯利康的腺相关病毒载体 ChAdOx1–MVA 研发的治愈性疫苗 HIVconsvX 完成了 I 期临床研究。该疫苗携带 HIV 保守区域（抗原）的编码基因，通过融合多个亚型 HIV - 1 的高度保守区域，在体内表达融合或“嵌合”抗原。这种设计的巧妙之处在于，由于 HIV 病毒具有高度的变异性，针对保守区域的免疫反应能够更广泛地覆盖不同亚型的病毒株，从而激活广泛特异性 T 细胞反应。这些被激活的 T 细胞可以识别并攻击被 HIV 感染的细胞，阻断 HIV 感染并有可能缩小病毒隐藏地。病毒隐藏地是 HIV 治愈的关键障碍之一，因为在这些隐藏部位，病毒处于潜伏状态，难以被免疫系统和药物清除。HIVconsvX 疫苗若能进一步成功开发，有望通过激活免疫系统来清除这些隐藏的病毒，从而实现功能性治愈。然而，从 I 期临床到最终的广泛应用，还需要克服诸多技术和临床难题，如疫苗的免疫原性增强、长期安全性评估以及与其他治疗手段的联合应用策略等。（三）吉列德科学的 HIV 疫苗（候选）HTI

   吉列德科学从 Aelix 获得许可的 HIV 特异 T 细胞免疫原 HTI 完成了 I 期临床研究。虽然目前关于其具体作用机制和详细研究数据尚未完全公开，但作为一种 HIV 疫苗候选物，它的 I 期临床完成标志着在探索 HIV 特异性 T 细胞免疫激活以对抗 HIV 感染方面迈出了重要一步。在后续的研究中，需要进一步明确其诱导的 T 细胞免疫反应的强度、特异性和持久性，以及如何优化疫苗配方和接种策略以提高其保护效果。同时，还需要评估其与现有抗逆转录病毒治疗和其他潜在治愈策略的兼容性，以确定其在综合 HIV 防治体系中的地位。

（四）造血干细胞移植

   在全球已被承认的 8 例 HIV 治愈案例中，均为同时患有血癌的 HIV 患者。他们接受了异体造血干细胞移植，并且在移植后至少一年半撤除反转录病毒治疗（ART）后，HIV 病毒未出现反弹。其中 6 例的造血干细胞供者是 CCR5Δ32 突变纯合子，1 例是 1 个拷贝 CCR5Δ32，而有 1 例供者是野生型 CCR5 基因，这一案例备受业界关注。因为传统观念认为，CCR5Δ32 突变与对 HIV 的抗性密切相关，而这一野生型 CCR5 基因供体的成功案例，为造血干细胞移植治疗 HIV 感染拓宽了供体范围。然而，造血干细胞移植在 HIV 治疗中的可及性和实际意义面临巨大挑战。从可及性方面来看，异体造血干细胞移植本身是一种复杂且风险较高的医疗操作，需要严格的配型和完善的医疗设施支持，并非所有 HIV 患者都能有机会接受这样的治疗。从实际意义上讲，虽然有成功案例，但在众多 HIV 兼血癌患者进行异体造血干细胞移植的尝试中，罕有成功，这表明该方法目前难以大规模推广应用于普通 HIV 患者的治疗。因此，造血干细胞移植在 HIV 治愈研究中的应用仍需要更深入的探索和优化，以提高其成功率和可及性。

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结论与展望  

   2024 年在 HIV 感染防治领域无疑是取得重大突破和积极进展的一年。在预防方面，来那卡帕韦和 HIV 中和抗体为不同需求的人群提供了多种预防选择；在治愈探索方面，从抗体“鸡尾酒”方案到新型疫苗，再到造血干细胞移植案例，都在逐步深入探索功能性治愈的可能途径。然而，尽管取得了这些成果，我们仍然面临诸多挑战。无论是新型预防和治疗药物及方案的进一步优化、临床研究的深入开展，还是解决可及性和成本效益等实际问题，都需要全球科研、医疗和制药等多领域的持续合作与努力。未来，我们期待这些成果能够得到进一步转化和应用，最终实现全球范围内 HIV 感染的有效预防和功能性治愈，为人类健康事业带来重大变革。