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一、手术后疼痛及对机体的不良影响
手术后疼痛（postoperative pain）简称术后痛，是手术后即刻发生的急性疼痛，通常持续不超过3d～7d。疼痛是一种不适的感觉和感情经历,与组织损伤有关。
神经损伤：神经组织本身受损，病理性冲动传向中枢，引起脊髓侧角、丘脑、大脑皮层处于过度兴奋状态。 组织损伤：缺血、炎症等组织损伤致使细胞受损，释放致痛物质，如H+、K+、5-羟色胺等。 理化刺激：酸碱、冷热、电流等，对人体可成为一种伤害性刺激，经感觉神经传入中枢引起痛觉。 末梢神经的机械刺激：局部张力的增高及组织炎症水肿，可使末梢神经因压迫刺激而产生痛觉。
（二）术后疼痛的主要机制
二、手术后镇痛原则和镇痛方法
非药物治疗，如理疗、音乐、分散注意力等方法有不同的治疗效果的研究报道，但手术后急性疼痛治疗仍以药物治疗为主。治疗的目的是，在安全和最低副作用的前提下达到良好的止痛并且患者的满意度高。值得注意的是，不少患者容易耐受中等以下疼痛，但难以耐受中度以上恶心呕吐、头晕等可能与镇痛药物有关的副作用。
联合应用不同镇痛技术或作用机制不同的镇痛药，作用于疼痛传导通路的不同靶点，发挥镇痛的相加或协同作用，可使每种药物的剂量减少，副作用相应减轻，此种方法称为多模式镇痛。
（二）局部给予局麻药
局部给予局麻药包括三种方法：切口局部浸润、外周神经阻滞和椎管内给药。在术后早期，未使用抗凝药和抗栓药以及无出血倾向的患者，若术中采用硬膜外麻醉，术后可延用硬膜外镇痛。
硬膜外镇痛效果确切，制止术后过度应激反应更完全，也有助于预防心脏缺血（胸段脊神经阻滞）或下肢深静脉血栓的形成，硬膜外镇痛常采用局麻药复合高脂溶性阿片类药物（如芬太尼或舒芬太尼）的方法，镇痛效果有脊神经镇痛平面，但很少引起枕骨大孔以上脑神经的副反应。椎管内镇痛不用于术后早期使用抗栓药物的患者。
术后切口局部浸润可明显减少术后镇痛药物的使用，但依赖于外科医师的配合。超声引导下外周神经阻滞单独或联合全身使用NSAIDs或阿片类药物是四肢和躯体部位手术后镇痛的主要方法之一，详见《成人日间手术后镇痛专家共识》。
（三）全身给药
口服给药
药物起效较慢，调整剂量时既应考虑药物的血液达峰时间，又要参照血浆蛋白结合率和组织分布容积。口服给药禁用于吞咽功能障碍（如颈部手术后）和肠梗阻患者。术后重度恶心、呕吐和便秘者慎用。
皮下注射给药、肌肉注射给药以及胸膜腔或腹膜腔给药
肌注给药起效快于口服给药，但注射痛、单次注射用药量大等副作用明显，重复给药易出现镇痛盲区，不推荐用于术后镇痛。皮下给药虽有注射痛的不便，但可通过植入导管实现较长时间给药。胸膜腔和腹膜腔给药镇痛作用不确实，又易发生局麻药中毒，不推荐常规使用。
静脉注射给药
（1）单次或间断静脉注射给药：适用于门诊手术和短小手术，但药物血浆浓度峰谷比大，镇痛效应不稳定，术后需持续疼痛者应按时给药。对静脉有刺激的药物，可常见静脉炎等并发症。常用药物有对乙酰氨基酚、NSAIDs、曲马多、阿片类药物（包括激动药和激动拮抗药）的注射剂。
（2）持续静脉注射给药：用等渗盐水或葡萄糖液稀释后持续给药。一般先给负荷量，阿片类药物最好以小量分次注入的方式，滴定至合适剂量，达到镇痛效应后，以维持量或按药物的作用时间维持或间断给药。由于术后疼痛阈值会发生改变，药物恒量输注的效应不易预测，更主张使用患者自控的方法。
患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）
负荷剂量（loading dose）：术后立刻给予，药物需起效快，阿片类药物最好以小量分次的方式给予，达到滴定剂量目的。手术后镇痛剂量应既能避免术后出现镇痛空白期，又不影响术后清醒和拔除气管导管。也可术前使用作用时间长的镇痛药物，有降低术后疼痛和减少阿片类药物用量的作用。 持续剂量（continuous dose）或背景剂量（background dose）：目的是希望达到稳定的、持续的镇痛效果。静脉PCA不主张使用芬太尼等脂溶性高、蓄积作用强的药物，且最好不用背景剂量，以达到满意的镇痛效果，并减轻可能发生的副作用； 单次注射剂量（bolus dose）：又称冲击剂量，可使用速效药物。一般冲击剂量相当于日剂量的1/10～1/15； 锁定时间（lockout time）：保证在给予第一次冲击剂量达到最大效用后，才能给予第二次剂量，避免药物中毒。部分镇痛泵设定1h限量（如吗啡10mg~12mg），4h限量等。 PCA镇痛效果是否良好，以是否安全并达到最小副作用和最大镇痛作用来评定。评价指标包括：平静时VAS 0~1，镇静评分0~1，无明显运动阻滞。副作用轻微或无，PCA泵有效按压/总按压比值接近1，无睡眠障碍，患者评价满意度高。
（2） PCA常用给药途径：根据不同给药途径分为静脉PCA（PCIA）、硬膜外PCA（PCEA）、皮下PCA（PCSA）和外周神经阻滞PCA（PCNA）。
（3）PCIA：采用的主要镇痛药有阿片类药（吗啡、羟考酮、舒芬太尼、氢可酮、芬太尼、布托啡诺、地佐辛等）、曲马多或氟比洛芬酯、酮咯酸等。阿片类药物镇痛强度的相对效价比如下：哌替啶100mg≈曲马多100mg≈吗啡10mg≈阿芬太尼1mg≈芬太尼0.1mg≈舒芬太尼0.01mg≈羟考酮10mg≈布托啡诺2mg≈地佐辛10mg。常用PICA药物的推荐方案见表1。
注：上述所有负荷量均应缓慢（1min以上）注入
NSAIDs药物在给予负荷量后可酌情持续静脉注射或分次给药，药物镇痛作用有封顶效应，不应超剂量给药。但阿片类药物应个体化给药，分次给予负荷剂量（如非阿片成瘾者，吗啡负荷量为1mg～4mg/次），给药后应观察5min～20min至最大作用出现，并酌情重复此量至NRS评分<4分。
（4）PCEA：适用于术后中、重度疼痛。常采用低浓度罗哌卡因或布比卡因等局麻药复合芬太尼、吗啡、布托啡诺等药物（见表2）。
（5）PCSA：适用于静脉穿刺困难的患者。药物在皮下可能有存留，如阿片类药物生物利用度约为静脉给药的80％。PCSA起效慢于静脉给药，镇痛效果与PCIA相似，如采用留置管应注意可能发生导管堵塞或感染。常用药物为吗啡、曲马多、羟考酮、氯胺酮和丁丙诺啡。哌替啶具有组织刺激性不宜用于PCSA。
（6）PCNA：神经丛或神经干留置导管采用PCA持续给药。常用局麻药及用量见表2。
（四）常用药物组合
迄今为止，尚无任何药物能单独有效地制止重度疼痛又无副作用。多模式镇痛是最常见的术后镇痛方式。
镇痛方法的联合
镇痛药物的联合
主要包括：
（1）阿片类药物或曲马多与对乙酰氨基酚联合。对乙酰氨基酚的每日量1.5g～2.0g，在大手术可节俭阿片类药物20%～40%。
（2）对乙酰氨基酚和NSAIDs联合，两者各使用常规剂量的1/2，可发挥镇痛相加或协同作用。
（3）阿片类或曲马多与NSAIDs联合，在大手术后使用常规剂量的NSAIDs可节俭阿片类药物20%～50%，尤其是可能达到患者清醒状态下的良好镇痛。术前使用可在脑脊液中具有较高浓度的COX-2抑制剂（如口服塞来昔布或静注帕瑞昔布）可发挥抗炎、抑制中枢和外周敏化作用，并可能降低术后疼痛转化成慢性疼痛的发生率。有研究称术前、术中、术后持续输注氟比洛芬酯也可透过血脑屏障，发挥抗炎、抑制中枢敏化作用，其他非选择性NSAIDs药物术前用药的作用尚未确定。
（4）阿片类药物，尤其是高脂溶性的芬太尼或舒芬太尼与局麻药联合用于PCEA。
（5）氯胺酮（尤其右旋氯胺酮）、曲马多、加巴喷丁、普瑞巴林以及α2-肾上腺素能受体激动药可乐定硬膜外给药或小剂量右美托咪定等术前应用，也可减低术后疼痛并减少术后阿片类药物的用量。偶尔可使用三种作用机制不同的药物实施多靶点镇痛。
根据不同类型手术术后预期的疼痛强度实施多模式镇痛方案（表3）。
三、常用镇痛药物
（一）阿片类镇痛药
强阿片药物包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼、羟考酮和氢吗啡酮等，主要用于术后中、重度疼痛治疗。激动-拮抗药和部分激动药，如布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛、纳布啡、丁丙诺啡，主要用于术后中度疼痛的治疗，也可作为多模式镇痛的组成部分用于重度疼痛治疗。
阿片类药物的应用
强效纯阿片类受体激动药物镇痛作用强，无器官毒性，无封顶效应，使用时应遵循能达到最大镇痛和不产生难以忍受不良反应的原则。由于阿片类药物的镇痛作用和不良反应为剂量依赖和受体依赖，故提倡多模式镇痛，以达到节俭阿片和减少副作用的效应。
阿片类药物常见副作用及处理
（1）恶心呕吐：恶心呕吐是术后最常见和令患者不适的不良反应，应积极预防。
（2）呼吸抑制：阿片类药物可导致呼吸变慢。术后较大剂量给药后，若未及时调整剂量，或用于老年、慢性阻塞性肺疾病和合并使用镇静剂的患者，易发生呼吸抑制。呼吸频率≤8次/min、呼吸空气时SpO2<90%或出现浅呼吸，应视为呼吸抑制，立即给予治疗。治疗方法包括立即停止给予阿片类药物，吸氧，强疼痛刺激，必要时建立人工气道或机械通气，静脉注射纳洛酮（根据呼吸抑制的程度，每次0.1mg～0.2mg，直至呼吸频率>8次/min或呼吸空气时SpO2>90%，维持用量5μg/(kg·h)～10μg/(kg·h)。
（3）耐受、身体依赖和精神依赖：耐受是指在恒量给药时药物效能减低，常以镇痛药作用时间缩短为首先表现。除便秘和瞳孔缩小为较长时间（6个月以上）的副作用外，阿片类药物的其它不良反应如恶心、呕吐、瘙痒等都为短时间（3～14天）可耐受的副作用。身体依赖为规律性给药的患者，停药或骤然减量导致停药反应，表现为焦虑、易激惹、震颤、皮肤潮红、全身关节痛、出汗、卡他症状、发热、恶心呕吐、腹痛腹泻等。镇静药和作用于α2-肾上腺素能受体的可乐定或右美托咪定是主要对症治疗药物。精神依赖最难治疗，为强制性觅药意愿和行为，将使用药物视为第一需要，可伴有或不伴有躯体症状。
（4）瘙痒：第二代抗组胺药氯雷他定作用时间长，镇静作用轻，较常应用。小剂量丙泊酚（40mg～50mg）、小剂量给纳洛酮或μ受体激动拮抗药布托啡诺、地佐辛、纳布啡等以及昂丹司琼也常用于治疗瘙痒。
（5）肌僵、肌阵挛和惊厥：肌僵直主要是胸壁和腹壁肌肉僵直，见于迅速静脉给予阿片类药物及长期使用吗啡治疗，尤其是大剂量长期治疗时。使用中枢性松弛药巴氯芬或阿片受体拮抗药可使之消除。肌阵挛通常是轻度和自限性的，在困倦和轻度睡眠状态下更容易发作，偶有持续全身发作呈惊厥状态。阿片受体拮抗药对阿片类药物引起的惊厥有拮抗作用，但对哌替啶的代谢产物去甲哌替啶本身有致痉作用，故对哌替啶所引起的惊厥治疗作用较弱。
（6）镇静和认知功能障碍：轻度镇静常可发生。如出现不能唤醒或昏迷应视为过度镇静并警惕呼吸道梗阻或呼吸抑制的发生。长时间大剂量使用阿片类药物有可能导致认知功能减退，偶可出现谵妄，可给予氟哌利多1mg～1.25mg治疗。
（8）体温下降：阿片类药物可诱致血管扩张，改变下丘脑体温调节机制而引起降温作用。哌替啶、曲马多、布托啡诺、地佐辛、纳布啡、右美托咪定等可抑制或减轻全身麻醉后寒战。
（9）免疫功能抑制：强阿片类药物可造成免疫功能抑制，严重疼痛也导致免疫抑制，但曲马多、阿片部分激动药和激动拮抗药对免疫功能影响较小。
（10）便秘、耐受和精神依赖：长期使用阿片类药物可出现此类副作用，但在手术后镇痛患者难以出现。
对乙酰氨基酚
单独应用对轻至中度疼痛有效，与阿片类或曲马多或NSAIDs药物联合应用，可发挥镇痛相加或协同效应。常用剂量为每6h口服6 mg/kg～10mg/kg，最大剂量不超过3000mg/日，联合给药或复方制剂日剂量不超过1500mg，否则可能引起严重肝脏损伤和急性肾小管坏死。
非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂
此类药物具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用，主要作用机制是抑制环氧合酶（COX）和前列腺素（PGs）的合成。对COX-1和COX-2作用的选择性是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。有报告称，具有两种机制的非选择性NSAIDs药物有互补的药理作用。
该类药物的口服剂型一般均可用于可口服患者的术后轻、中度疼痛的镇痛，或在术前、手术结束后作为多模式镇痛的组成部分。在我国临床上用于术后镇痛的口服药物主要有布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、塞来昔布和氯诺昔康；注射药物有氟比洛芬酯、帕瑞昔布、酮咯酸、氯诺昔康、双氯芬酸等。常用口服及注射NSAIDs剂量和作用见表4和表5。
表4. 常用口服NSAIDs类药物
（1）对血小板功能的影响：血小板上仅有COX-1受体，阿司匹林是高选择性COX-1受体抑制剂，导致血小板功能改变，可能加重术中出血倾向。其他NSAIDs药物导致血小板可逆性改变，术前停药1d~2d即可恢复。
（2）对消化道的影响：非选择性NSAIDs的消化道损害发生率高于选择性COX-2抑制药，但术后3d~5d内短期使用该类药物的消化道并发症危险性尚未确定。有报道，长期使用非选择性NSAIDs药物可能影响肠愈合，甚至增加肠瘘的发生率。
（3）对肾脏的影响：所有非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制药都影响肾功能，脱水、低血容量等肾前性或肾实质性损害患者短时间用药可能导致肾功能衰竭。
（4）对心血管的影响：非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制药都可能通过COX-2而增加心血管风险，该类药物禁用于冠状动脉旁路移植术后镇痛。
总之，长期大量使用该类药物所产生的不良反应既与药物特性有关，更与使用剂量、使用时间及有否使用NSAIDs药物的危险因素有关（见表 6）。原则上，对具有危险因素的患者应慎重考虑选此类药物。
表 6. 使用COX抑制剂的危险因素
NSAIDs类药物均有“封顶”效应，故不应超量给药；缓慢静脉滴注不易达到有效血药浓度，应给予负荷量再给维持量；氟比洛芬酯、酮咯酸等可与阿片类药物联合泵注给药，维持有效药物浓度；除对乙酰氨基酚等少数药物外，NSAIDs药物的血浆蛋白结合率高，故不能同时使用两种药物；但同类药物中，一种药物效果不佳，可能另外一种药物仍有较好作用。
NSAIDs类药物用于术后镇痛的主要指征是：①中小手术后镇痛或作为局部镇痛不足时的补充；②与阿片药物或曲马多联合或多模式镇痛用于大手术镇痛，有显著的节约阿片类药物的作用；③停用PCA后，大手术残留痛的镇痛；④选择性COX-2抑制剂塞来昔布术前口服有增强术后镇痛作用和节吗啡的作用，国内研究表明静注帕瑞昔布也有同样的作用；国内研究还表明，术前、术中、术后持续给予氟比洛芬酯也能较快透过血脑屏障。其他NSAIDs药物的作用仍未证实。
（三）曲马多（Tramadol）
曲马多为中枢镇痛药，有两种异构体：（+）-曲马多和（-）-曲马多。前者及其代谢产物（+）-0-去甲曲马多（M1）是μ阿片受体的激动剂，两者又分别抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高了对脊髓疼痛传导的抑制作用。两种异构体的协同作用增强了镇痛作用。
曲马多有片剂、胶囊和缓释剂等口服剂型和供肌内、静脉或皮下注射剂型。用于术后镇痛，等剂量曲马多和哌替啶作用几乎相当，与对乙酰氨基酚、NSAIDs药物合用有协同效应。
用于术后镇痛时，曲马多的推荐剂量是手术结束前30min静脉注射1.5～3mg/kg，术后患者自控镇痛每24h剂量300～400mg，冲击剂量不低于20～30mg，锁定时间5min～6min。
术中给予负荷量的目的是使血药浓度在手术结束时已下降，从而减轻术后恶心、呕吐等并发症。其主要副作用为恶心、呕吐、眩晕、嗜睡、出汗和口干，便秘和躯体依赖的发生率低于阿片类药物，副作用处理参见本文“阿片类药物”部分。此外，镇痛剂量的曲马多亦有防治术后寒战的作用。
（四）局部麻醉药
局部麻醉药用于术后镇痛治疗主要通过椎管内用药、外周神经阻滞以及局部浸润等三大类型。虽然局麻药与许多药物混合被用于临床镇痛，但糖皮质激素除外，因其作用强度和镇痛时间均不确定，未能被临床采纳或推荐（详见《日间手术后镇痛专家共识》）。
常用于术后镇痛的局部麻醉药有：布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因和氯普鲁卡因。布比卡因作用时间长，价格低，广泛用于术后镇痛，但药物过量易导致中枢神经系统和心脏毒性。左旋布比卡因的药理特性与布比卡因类似，心脏毒性低于布比卡因。
罗哌卡因的显著特点是“运动感觉分离”，即产生有效镇痛的低药物浓度（0.0625%～0.15%）对运动神经阻滞作用相对较弱，同时其毒性低于布比卡因和左旋布卡因。氯普鲁卡因起效迅速，低浓度时有一定的“运动感觉分离”现象，用于蛛网膜下腔麻醉时应不含保存剂（亚硝酸氢盐），且剂量应低于60mg。
（五）其他
氯胺酮是NMDA受体拮抗药，加巴喷丁和普瑞巴林是ɑ2、δ受体阻滞剂。术前静脉注射小剂量氯胺酮（0.2～0.5mg/kg）或口服普瑞巴林（150mg）、加巴喷丁（900～1200mg）对术后镇痛和预防中枢外周敏化形成有重要作用，同时可减少阿片类药物用量。右旋氯胺酮镇痛作用为消旋体的2倍，且困倦、梦境、谵妄、呕吐等副作用明显低于消旋或左旋氯胺酮。
四、骨科镇痛药物案例分享
病例一
男性患者，34岁 主诉：腰痛伴左下肢放散痛10年，加重2周 查体：脊柱生理弯曲存在，腰部活动受限，下腰椎叩痛，向左下肢放散。左足背、足外缘皮肤感觉减退，左拇趾背伸肌力略减退。左直腿抬高实验阳性（小于30°），右直腿抬高试验阴性。 诊断：腰椎间盘突出症。
手术方式：腰椎后路L5全椎板减压，L5/S1间盘摘除，椎间融合，椎弓根钉内固定术
术后采取常规疼痛药物治疗 给药方式：术后进行疼痛评分，如NRS≥ 4分，则予以口服镇痛药（如萘普待因1粒，ST PO），如NRS≥7分，予以注射药物（如地佐辛5～10mg，ST IM）。 术后效果：下肢放散痛症状消失，切口及下腰椎疼痛存在，术后2～3天后逐渐减轻。
病例二
男性患者，67岁
主诉：肺癌术后3年余，反复咳嗽伴腰部疼痛1年，加重1周。
查体：生命体征平稳，全身浅表淋巴结未及肿大，胸壁见陈旧手术瘢痕，右肺呼吸音弱。腰椎生理弯曲存在，L2、3棘突压痛、叩击痛阳性，双下肢肌力、感觉、反射未及确切异常。
诊断：肺癌 骨转移（L2）
手术方式：腰椎前路L2肿瘤切除、人工椎体植入、后路椎弓根钉内固定术
镇痛用药方案： 术前三日，塞来昔布200mg，bid，PO 手术当日，切皮前10min，地佐辛5mg，IV 如手术时间长于3小时，关闭切口前10min，地佐辛5mg，IV 手术切口常规使用复方利多卡因或左旋布比卡因局封 术后进行疼痛评分，如NRS≥ 4分，则予以萘普待因1粒，PO，如NRS≥7分，予以地佐辛5～10mg，IM 术后效果：术后镇痛效果满意，患者可有效配合翻身、咳痰等护理过程。
