2024年9月25日，辉瑞宣布自愿从全球市场撤回其镰状细胞治疗药物Oxbryta。
Oxbryta由GBT研发，于2019年11月获得FDA批准上市，并于2022年2月获得EMA批准上市，用于治疗镰状细胞贫血症（sickle cell disease, SCD）。
2022年8月，辉瑞以54亿美元的总价收购了Global Blood Therapeutics（GBT）——专注于血液疾病领域，获得了Oxbryta。根据辉瑞2023财报，Oxbryta年销售额为3.28 亿美元。有机构预测，到2030年，Oxbryta销售额本有望超过 7.5 亿美元。
辉瑞此次的撤市决定对镰状细胞社区患者来说是一个“重大打击”。辉瑞官方消息显示，此次的撤市涵盖目前所有获批市场和所有批次的Oxbryta，并将停止所有正在进行的关于Oxbryta的临床试验和全球扩展访问计划。
关于撤市原因，辉瑞指出：现有的临床试验数据显示，Oxbryta在SCD患者群体中的临床获益不再超过风险。
目前EMA正在进行一项关于Oxbryta的调查研究，CHMP建议在调查期间暂停Oxbryta的上市许可，作为预防措施。
CHMP的建议基于两项注册性研究（ GBT440-032 和 GBT440-042 ）的最新安全性数据。
GBT440-032试验（也称为 HOPE Kids 2/NCT04218084）旨在评估Oxbryta对2~15岁SCD患者和中风高危儿童脑动脉血流的经颅多普勒超声测量的影响。该研究招募了来自埃及、加纳、肯尼亚、尼日利亚、阿曼、沙特阿拉伯、美国和英国的 236 名患者。数据显示，在III期GBT440-032 试验中，接受Oxbryta治疗的患者比未用药时经历了更多的血管闭塞危机（VOC），有8人死亡。
VOC本就是SCD患者最常见的急性并发症之一。SCD属于遗传性血液疾病，患者的β-肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，导致产生了异常的血红蛋白——镰状血红蛋白（HbS）。HbS进一步导致患者红细胞变形（镰状化）/破坏。这种异常形状的红细胞不仅寿命较短，而且容易堵塞小血管，会导致疼痛、呼吸困难、溶血等多种症状和并发症。
Oxbryta是 FDA 批准的第一种直接抑制HbS聚合的药物，可通过增加血红蛋白对氧气的亲和力来发挥作用，能够抑制HbS的聚合，进一步达到抑制红细胞变形（镰状化）和破坏的作用。
另一项GBT440-042试验（也称为RESOLVE/NCT05561140）旨在评估Oxbryta对从巴西、肯尼亚和尼日利亚招募的 88 名 12 岁患者腿部溃疡的影响。该试验的开放标签试验部分发生了 8 例死亡病例。
此外，还有一项III 期GBT440-038 试验（NCT04188509）也已被暂停。据悉，这项试验旨在评估在早期临床研究中完成治疗的参与者使用Oxbryta长期治疗的安全性和 SCD 相关并发症。
对于试验中出现的死亡病例，EMA指出：目前没有任何明确的证据表明事Oxbryta 导致了患者死亡。考虑到入组患者大多来自非洲地区，不排除有一部分病例于疟疾等传染性疾病有关。
目前，FDA也发布了相关公告，警告患者和医疗保健提供者停止戒断，并建议提供者停止开药。已经服用它的患者应该联系他们的医疗保健提供者，讨论另一种治疗方案。
图片来源：FDA官网
SCD是一种常染色体显性遗传罕见病。2018年国国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，SCD被收录其中。
SCD在医学文献中的首次描述归功于美国医生James B. Herrick。1910年，Herrick医生在他的论文中报告了一例来自牙买加的20岁患者，该患者的红细胞形态异常，呈现出“镰刀”或“新月”的形状。
1949年是SCD研究史上的另一个关键节点。那一年，E. Anthony Beet（美国人类遗传学家）和 James V. Neel（英国医生）确定了SCD是一种遗传性疾病，并且是由单一基因突变引起的。他们发现SCD遵循一种常染色体隐性遗传模式，这意味着个体必须从每个父母那里继承一个异常的血红蛋白β链基因才会发展成这种疾病。如果一个人只携带一个异常基因和一个正常基因，那么这个人就是该疾病的携带者，通常不会表现出严重的症状，但可以将这个基因传给下一代。
1954年，Anthony C. Allison等人在研究中观察到，在疟疾高发地区，镰状细胞特征的发生率相对较高，并且携带这种特征的人比没有这种特征的人更能抵抗疟疾感染。自此，医学界开始认识到镰状细胞特征对疟疾具有一定的保护作用。
SCD通常始于儿童早期，严重程度因人而异，目前主要通过输血、药物等方法进行治疗。
羟基脲是首个被FDA批准用于SCD治疗的药物。最初，该药物被研发用于慢性髓性白血病和一些实体瘤的治疗。直到20世纪80年代，研究人员发现这款药可以增加胎儿血红蛋白（HbF）的水平，才正式开启了这款药在SCD领域的应用。后经研究证明，羟基脲可有效降低SCD患者的疼痛危机频率和其他并发症。因此，该药物最终在1998年被FDA批准用于SCD的治疗。
目前，除辉瑞的Oxbryta和羟基脲外，另有Deferiprone、Voxelotor、Adakveo、Endari、Casgevy、Lyfgenia等药物可用于SCD的治疗。其中，Casgevy和Lyfgenia均为基因疗法，分别由 Vertex Pharmaceuticals/ CRISPR Therapeutics和bluebird bio研发，在2023年年末相继被FDA批准上市。
Leerink Partners 分析师认为，哪怕在Oxbryta撤市后，两款基因疗法也不太可能是大部分SCD患者的首选。因为Vertex/CRISPR 和 bluebird 的产品仅限于病情较严重的患者，且费用高昂。
参考资料：
1.FDA官网
2.EMA官网
3.各公司官网
4.其他公开资料
封面图来源：pixabay
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