抑制免疫系统

在某些情况下，强烈的免疫反应并不理想，必须抑制免疫系统，以防止其反应过度。此外，在免疫系统击败入侵者后，必须停止生产用于对抗该侵略者的武器，并且大部分武器必须被销毁。

1.引言

免疫系统演化成能够对入侵病原体做出快速而压倒性的反应。毕竟，大多数由病毒或细菌引起的攻击都会导致急性感染，这些感染要么被免疫系统迅速处理（在几天或几周内），要么压倒免疫系统并致命。这个系统中内置了正反馈循环，其中各种免疫角色协同工作，相互激发。然而，一旦入侵被击退，这些反馈循环必须被打破，系统必须被关闭。此外，在某些情况下，对入侵的强烈反应根本不合适，在那些情况下，必须抑制免疫系统以防止对我们的身体造成不可修复的损害。直到最近，免疫学家大部分时间都在努力理解免疫系统是如何被激活的，在这方面已经取得了很大的进展。然而，现在许多免疫学家正在关注同样重要的问题，即系统是如何被抑制的。

2.减弱免疫反应

我们通常认为辅助T细胞在激活免疫系统中很重要。然而，已经发现了另一种CD4+ T细胞，实际上可以减弱免疫反应：即诱导性调节性T细胞（iTreg）。这些T细胞被称为“诱导性”，因为就像原始辅助T细胞可以被鼓励成为Th1、Th2或Th17细胞一样，原始Th细胞在富含TGFβ的环境中被激活时，可以被“诱导”成为iTregs。诱导性调节性T细胞被称为“调节性”，因为它们不像分泌TNF和IFN-γ等激活免疫系统的细胞因子，iTregs产生的是IL-10和TGFβ等有助于抑制系统的细胞因子。

被激活的iTregs通过看到由APC表达的同源抗原发挥它们的“镇定作用”。当iTregs产生的IL-10与其在抗原呈递细胞上的受体结合时，它减少了APC的模式识别受体的表达，使得这些APC更难以被激活。此外，IL-10与APC受体的结合降低了APC表面表达的B7共刺激分子的水平。这使得APC更难激活T细胞。iTregs还在其表面表达高亲和力的IL-2受体，因此iTregs可以作为IL-2的汇，吸收T细胞增殖所需的IL-2。最后，iTregs产生的TGFβ降低了T细胞的增殖率，还使杀伤性T细胞的杀伤力降低。总的来说，iTregs利用多种机制来减轻免疫反应，防止过度的免疫激活。

我们身体中防止免疫过度活跃的一个区域是肠道下的组织。我们的肠道中居住着数万亿无害细菌，而诱导性调节性T细胞在保持守护肠道的战士不对这些细菌过度反应中起着重要作用。肠道免疫是第11讲的课题。

人们还认为iTregs在保护我们免受由免疫系统对常见环境抗原的过度反应引起的过敏中很重要。在这种情况下，iTregs被认为至少部分通过抑制肥大细胞脱颗粒来发挥作用——这是过敏反应的核心事件。我们将在第12讲中更多地讨论过敏。

3.停用系统

即使在免疫系统对入侵者强烈反应是适当的情况中，一旦战斗胜利，免疫战士仍然必须受到限制。在入侵期间，随着免疫系统占据上风，入侵者被摧毁，存在的“入侵抗原”将越来越少。因此，激活的先天系统细胞将越来越少，成熟的树突状细胞将越来越少，它们携带战斗抗原前往二级淋巴器官。因此，随着外来抗原的消除，先天和适应性系统的激活水平都降低了。这是关闭免疫系统的第一步。

尽管移除外来抗原非常重要，但其他机制也有助于随着战斗结束降低激活水平。在第4讲中，我们讨论了B7共刺激蛋白。激活T细胞需要除了其T细胞受体的结合外，APC表面的B7蛋白必须插入T细胞表面的CD28分子。这种共刺激信号大大提高了T细胞激活的效率。然而，除了与T细胞上的刺激性CD28分子结合外，APC上的B7蛋白还可以插入T细胞上的其他受体蛋白，称为CTLA-4。尽管大多数人类T细胞在其表面持续显示CD28，但大多数未激活T细胞的CTLA-4储存在细胞内。然后，大约在原始T细胞首次激活后两天开始，越来越多的CTLA-4从这些细胞内储存库移动到细胞表面。重要的是，抗原呈递细胞上的B7与CTLA-4的结合亲和力比其对CD28的亲和力高数千倍。因此，随着时间的推移，CTLA-4分子在与B7结合的竞争中胜过CD28。因此，在感染初期，APC上的B7蛋白与T细胞上的CD28结合并提供共刺激。然后，在战斗进行了一段时间后，APC上的有限数量的B7蛋白更倾向于与CTLA-4结合，而不是CD28。这使得这些T细胞更难被重新激活，并有助于关闭适应性免疫反应。

另一种分子，程序性死亡1（PD-1），（这个名字真不错！）也可以帮助使T细胞失活。与CTLA-4类似，T细胞激活后PD-1在T细胞表面的表达增加。PD-1的配体PD-L1出现在许多不同细胞类型的表面，这些细胞位于受到攻击（发炎的组织）的组织中。当发炎组织上的PD-L1蛋白与已经工作一段时间的T细胞上的PD-1结合时，这些T细胞变得“昏昏欲睡”——因此它们不能很好地发挥作用。这有助于最小化如果T细胞在感染被处理后没有得到抑制可能发生的“附带损害”。总之，在感染后期，CTLA-4“吸收”了APCs上的B7共刺激蛋白，使T细胞的重新激活变得不那么有效。PD-1的结合抑制了之前激活的T细胞的功能。CTLA-4和PD-1共同作为检查点蛋白，帮助在战斗结束时“退役”T细胞。这些检查点蛋白本应该被称为“负性免疫调节”蛋白——因为它们确实是这样的东西。

4.生命是短暂的

由于移除了外来抗原，随后激活停止，免疫系统将停止生产那些可以防御被驱逐的入侵者的武器。尽管如此，在斗争中制造的许多武器仍将留在战场，这些过时武器的库存必须以某种方式被清除。幸运的是，通过使这些武器中的许多短暂存在，这个问题部分得到了解决。

在大规模入侵期间，大量中性粒细胞从血液中被招募而来，但这些细胞被编程在几天后死亡。同样，自然杀伤细胞的半衰期只有大约一周。因此，一旦招募停止，中性粒细胞和NK细胞的库存很快就会耗尽。此外，由于自然杀伤细胞提供IFN-γ以帮助保持巨噬细胞的激活状态，当NK细胞死亡时，巨噬细胞倾向于回到休息状态。

树突状细胞一旦到达淋巴结，大约只能活一周，浆细胞B细胞在大约五天的辛勤劳动后死亡。因此，随着Th和B细胞激活的减弱，针对入侵者的浆细胞B细胞数量下降。此外，浆细胞产生的抗体寿命很短，寿命最长的（IgG类）半衰期只有大约三周。因此，一旦浆细胞B细胞停止产生，针对入侵者的抗体数量迅速下降。

5.耗竭

尽管许多免疫系统武器寿命短暂，但T细胞是这一规则的一个重要例外。与中性粒细胞等细胞不同，它们被编程在短暂工作后自我毁灭，T细胞被设计为长寿。这是因为幼稚T细胞必须一次又一次地循环通过二级淋巴器官，寻找它们特定的展示抗原。因此，如果T细胞寿命短暂，那将是非常浪费的。另一方面，一旦T细胞被激活，对攻击做出反应并增殖，并且击败了入侵者，T细胞的长寿可能是一个主要问题。事实上，在某些病毒感染的高峰期，超过10%的所有T细胞都识别那种特定的病毒。如果这些细胞中的大多数没有被消除，我们的身体很快就会充满只能防御过去的入侵者的过时T细胞。幸运的是，这个问题通过激活诱导的细胞死亡（AICD）——一种在它们在战斗过程中多次重新刺激后消除过时T细胞的方式——得到了解决。以下是它的工作原理。

CTLs拥有被称为Fas配体的蛋白质，这些蛋白质在它们的表面显著展示，它们的杀伤方式之一是通过将这种蛋白质插入其结合伙伴Fas，Fas存在于目标细胞的表面。当这些蛋白质连接时，目标被触发通过凋亡自杀。原始T细胞被“布线”，使它们对它们自己的Fas蛋白的结合不敏感。然而，当T细胞被激活然后在攻击过程中多次重新激活时，它们的内部布线会改变。在这个过程中，它们对它们自己的Fas蛋白的结合变得越来越敏感，无论是通过它们自己的Fas配体蛋白还是通过其他T细胞上的FasL。这个特性使这些“耗尽”的T细胞成为Fas介导的杀伤目标——无论是自杀还是他杀。通过这种机制，激活诱导的细胞死亡消除了被多次激活的T细胞，并为可以保护我们免受下一次可能伤害我们的微生物的新T细胞腾出空间。事实上，一旦入侵者被击败，通常超过90%对攻击做出反应的T细胞会死亡。

回顾

诱导性调节性T细胞（iTregs）是辅助T细胞，它们分泌旨在我们在没有受到危险入侵者威胁时保持免疫系统“平静”的细胞因子。在真正的威胁被处理后，关闭免疫系统并处理过时的武器非常重要。系统的持续激活依赖于外来抗原的存在，因此随着入侵者被摧毁，系统的激活水平会降低。此外，被多次重新激活的T细胞在其表面表达检查点蛋白。这些“负性调节器”使得重新激活T细胞变得更加困难（CTLA-4）或使T细胞的功能降低（PD-1）。此外，许多免疫战士的短暂寿命有助于减少不再需要的武器库存，而“耗尽”的T细胞通过激活诱导的细胞死亡被淘汰。所有这些机制结合起来，在每次感染后“重置”系统，使其准备好应对下一次攻击。

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