近期两大顶刊NEJM和Lancet对于肺炎球菌结合疫苗的减剂次/剂量效果的关注度陡增。NEJM先是发表了一项基于2+1接种程序的PCV10/13价40%的甚至是20%的全剂量的免疫原性与全剂量(正常剂量)的对比研究,结果发现40%剂量的PCV13使用2+1程序的免疫原性非劣效于全剂量的PCV13。
而后NEJM又发表了一项针对越南儿童接种PCV10疫苗的减剂量研究,结果显示1+1与2+1及3+0程序的免疫原性相似(非劣效),甚至是0+1程序的免疫原性也达到非劣效于其他三种免疫程序的结果。0+1程序免疫原性虽然理论可行,但可能增加空窗期的患病风险,仅建议考虑在资源匮乏的边远地区使用。
除越南外,英格兰、南非这三种截然不同的环境中都验证了1 + 1接种程序的PCV疫苗接种计划可以在拥有成熟PCV计划的国家实施,研究结果陆续发表在柳叶刀子刊上。2015年起英国采用的1+1程序接种PCV13疫苗的大型队列真实世界研究显示,1+1程序非劣效于2+1,可能又将为完全财政模式的英国节约了1剂疫苗费用。
无论如何,这些结果可能带来PCV疫苗市场和PCV免疫政策的变革:一方面市场对PCV13的产能需求大大降低,对于WHO将PCV疫苗纳入更多国家或地区的EPI提供了可能。另一方面,精简程序也可能将导致PCV接种率和全程接种率的提高。
全球第一款肺炎球菌结合疫苗(PCV7,即7价肺炎多糖结合疫苗) 早在25年前就在美国和欧洲获得了许可,但其上市许可是基于采用3+1接种程序的疗效研究,即在婴儿早期接种三剂,之后在12-15个月之间接种一剂加强剂。
此后减少PCV剂次或剂量的想法很快就出现了:加拿大魁北克省和英国分别于2004 年和 2006年率先建议在其国家免疫计划中采用2+1 的PCV接种程序替代原先的3+1方案。尽管美国在2001-2004年期间由于疫苗间歇性短缺而继续使用3+1接种计划,但美国CDC的研究表明,PCV7在使用各种非标准接种计划时都是有效的。
魁北克和英国的研究表明,在使用2剂基础免疫程序后,1针加强剂的免疫原性令人满意,预防侵袭性肺炎球菌疾病 (IPD) 的效果也得以保持。这促使欧洲药品管理局 (EMA) 在2008年宣布针对PCV7采用 2+1而非3+1的免疫程序,随后2+1接种程序在欧洲开始流行。
2010年GSK和辉瑞公司开发出了两款含有更多血清型的新疫苗(GSK的PCV10 和辉瑞公司的PCV13),在未开展有效性研究的情况下,许多国家以3+1或2+1的接种程序接种了这些疫苗,有效性研究需要更多的患者才能逐一证明血清型的疗效。
PCV10和PCV13虽然增加了价数,但某些血清型均未达到ELISA IgG临界值平均阈值。正如EMA批准报告所述,在将价数增加到PCV20(辉瑞)的同时,原有血清型的免疫原性也有所降低。
目前面临着两种不同的解决方案:第一种是英国继续使用PCV13的1+1接种方案,第二种是EMA最近批准的PCV20采用3+1接种方案。EMA决定启用3+1该接种程序,首先是基于PCV20与PCV13相比对几种血清型的免疫反应较低,其次是在加强剂量之前的一段时间内IPD的理论风险会增加。
WHO立场文件当前推荐PCV为2+1程序,我国诸多学者的研究中PCV成为建议优先纳入EPI的重要疫苗,而减少剂次无疑更能降低成本、增加纳入EPI的可能。但时机是否成熟呢?
虽然3+1方案中加强剂的真正益处尚不明确,但加强剂是实现群体免疫以及PCV直接和间接疗效的基石,它在减少肺炎球菌鼻咽带菌和提高群体免疫力方面发挥着主要作用。
最近在以色列进行的一项研究(2+1程序)证明了这种间接保护作用:7-12月龄婴儿(仅接种2剂)IPD 的减少率(97%)与13-23个月的儿童(98%)相似,后者接种了加强剂。
PCV13对幼儿早期的IPD发病率的影响,得益于全程接种疫苗的儿童在鼻咽带菌中预防了新的疫苗血清型,进而减少了这些血清型在整个人群中的传播。
在一个PCV疫苗接种覆盖率较高的国家,大部分避免的IPD病例都是由于疫苗加强剂量的间接效应所致。此外,PCV20的减剂次免疫程序更适用于长期实施国家PCV免疫计划并已建立较高群体免疫水平的国家。
采用PCV20的目的是增加对另外七7种血清型的保护,而这7种血清型目前在欧洲基本占主导地位。采用2+1而非3+1接种方案接种PCV20的两难之处在于,如果儿童在接受加强免疫剂量之前接种PCV20的初免剂量较少,则理论上会有较低的个体风险。如果IPD和鼻咽带菌监测系统能在多年内检测到IPD或任何新出现的血清型的早期增加,那么这种风险可能可以接受。
然而中国当前的PCV疫苗接种刚进入国产时代不久,接种率还不足以提供确切的群体免疫效应,加强剂次可能仍然有必要,而这也将给EPI的扩容带来困扰,3+1向2+1、1+1甚至0+1方案交叉进行而非过渡中探索。未来随着更多国产厂商入局,提高PCV接种率的步子,尚需要迈的更大一些……
参考资料:
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Lancet Child Adolesc Health. 2024 Nov;8(11):774-775.
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