Negishi交叉偶联
反应机理解析
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在有机化学的广阔领域中，Negishi交叉偶联反应作为一种重要的合成手段，为构建复杂有机分子提供了强有力的支持。这一反应以其独特的反应机理和广泛的应用前景，吸引了众多化学家的关注与研究。
01
反应机理
图 1
Negishi交叉偶联反应的机理如图所示，包括三个关键步骤：氧化加成、金属转移异构化以及还原消除。
1.1 氧化加成
在我们之前讨论基元反应时，已经详细探讨了氧化加成这个过程。在这里，我们可以将它理解为自由基机理。
图 2
具体的反应过程如图2所示。在这个过程中，金属Pd的孤对电子（HOMO）向反应物RX的σ反键轨道（LUMO）转移了一个电子。这一关键的电子转移步骤促使了PdLn自由基与RX−自由基的形成。紧接着，X−的孤对电子（HOMO）跃迁进入Pd的空轨道（LUMO），与此同时，释放出了R自由基。这一系列的步骤最终导致了方程式中描绘的一对自由基的产生。这些新生成的自由基随后会迅速地进行重新结合，从而高效地生成了最终的产物。
与SN2反应机制类似，通常卤素反应活性的顺序为：RI > RBr > RCl。
1.2 金属转移异构化
金属转移异构化的详细机理可以具体阐述如下：在这一反应过程中，金属Pd的孤对电子（HOMO）进攻Zn-R2键的反键轨道（LUMO）。这导致Zn-R2键的断裂，并同时促使了Pd-R2键的生成。此时，反应过程类似于一个亲核取代反应，其中Pd-X键发生断裂，生成了X-离子，其孤对电子（HOMO）随后与Zn的空轨道（LUMO）之间发生了电子转移，从而形成了Zn-X键。实际上，这一反应步骤的难点并不在于其具体的机理本身，而在于为何科研人员会选择Zn元素来制备成有机锌试剂并参与此类反应。
在众多有机金属试剂中，电负性较小的碱金属，如锂（Li）、钠（Na）和镁（Mg）等所形成的化合物，在钯或镍催化的反应条件下往往展现出较低的活性。这一现象的原因在于，这些金属与碳原子之间形成的共价键具有显著的极性，甚至接近离子键的特性。这种强极性导致该有机金属试剂表现出极强的碱性和亲核性。具体而言，这些试剂拥有高能量的最高占据分子轨道（HOMO），因此它们很容易将电子提供给过渡金属催化剂的空轨道（LUMO）。这种电子转移不仅会导致过渡金属催化剂的失活，从而阻碍偶联反应的顺利进行。
相反，电负性较大的元素，如锡、硅或硼，在与碳结合时能够形成相对稳定的共价键。这种稳定性源于它们与碳之间形成的化学键具有较低的极性。因此，这些有机金属试剂的最高占据分子轨道（HOMO）能量相对较低，意味着它们不太容易提供电子。这导致它们自身的反应活性较低，难以直接进行偶联反应。为了克服这一局限，在化学反应中通常需要对这些试剂进行充分的活化处理，以提升其活性水平，从而确保它们能够有效地参与到偶联反应中去。
而位于电负性较小碱金属和电负性较大元素（如锡、硅、硼）之间的锌，展现出了独特的优势。一方面，锌与碳形成的共价键不过于极性化，从而避免了因过强的亲核性对催化剂性能产生不利影响；另一方面，锌保留了足够的反应活性，能够在过渡金属催化的偶联反应中有效发挥作用。因此，锌及其有机化合物成为了进行此类催化偶联反应的优选物种，它们在化学合成中扮演着至关重要的角色。
1.3 还原消除
还原消除步骤是一个关键过程，它涉及中间体的分解，释放出交叉偶联产物R1-R2，并同时再生出零价态的钯催化剂，为下一轮催化循环的顺利进行做好准备。
由于氧化加成存在着多种不同的机制，根据微观可逆性的基本原理——即可逆反应在其正向和反向过程中遵循相同的机制——我们可以合理推测，还原消除同样会展现出多样的机制。然而，在实际讨论中，我们更多地聚焦于协同路径。这一路径与协同氧化加成有相似之处，两者都被认为是通过一个非极性、非自由基的三中心过渡态来完成的。
参考文献：
1.《Organic chemistry》Jonathan Clayden等。
2.《基础有机化学》邢其毅等。
3.《THE ORGANOMETALLIC CHEMISTRY OF THE TRANSITION METALS》ROBERT H. CRABTREE
4.《Name_Reactions》Jie Jack Li.
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