保护大脑健康是全世界的首要任务。传统观点认为，对衰老大脑的主要威胁在于大脑本身。因此，治疗方法一直侧重于保护大脑免受内在致病过程的影响。
然而，越来越多的证据揭示了以前未被充分认识的外周器官对大脑功能障碍和损伤的影响。除了众所周知的心脏和内分泌腺疾病对大脑的影响外，肠道、肝脏、肾脏和肺等其他器官的功能障碍也会显著影响与年龄相关的大脑病变的发展和临床表现。
近日，来自威尔康奈尔医学院的Costantino Iadecola教授团队在Nature Reviews Neurology 杂志发表题为“Systemic determinants of brain health in ageing”的综述。
在本综述中，研究人员提供了一个框架以阐述器官功能障碍如何改变大脑稳态并促进神经退化，尤其是痴呆症。此外，研究人员还描述了特定器官亚临床功能障碍与痴呆风险之间的关联，并为公众健康促进和临床管理提供建议。
世界卫生组织将大脑健康定义为“大脑在认知、感觉、社会情感、行为和运动领域的功能状态，使一个人在一生中充分发挥其潜力”。决定大脑健康的因素很多。在这里，研究人员重点关注影响认知功能的疾病，特别是阿尔茨海默病，血管性认知障碍，帕金森病和痴呆症。随着人口老龄化的加剧，全球痴呆症患病率正在上升。此外，预计大多数新发痴呆病例将发生在低收入和中等收入国家。
值得注意的是，除血管性痴呆外，大多数与年龄相关的痴呆都与大脑中细胞内或细胞外蛋白聚集有关。这些聚集体可以在神经细胞、神经元或星形胶质细胞中发现。因此，大量的研究旨在了解导致异常蛋白质聚集的分子途径，并探索去除这些聚集物能否阻止神经变性的发生。然而，针对这些聚集物的方法效果甚微。
外周器官通过维持适当的内稳态环境，为代谢提供能量基质，调节免疫系统功能和清除废物，在大脑健康中发挥着重要但未被充分认识的作用。严重的器官衰竭通常对大脑有明显的急性影响，引起脑病。最近在流行病学和转化研究中出现的是，更广泛的轻度甚至亚临床器官功能障碍可增加认知能力下降和痴呆的风险（图1）。
图1:器官功能障碍的范围及其与神经退化和认知能力下降的关系
虽然这种关系已经在心血管和内分泌系统中得到了充分的证明，但新出现的证据越来越多地暗示其他器官也参与维持认知健康。在这篇综述中，研究人员综合了周围器官功能障碍和大脑健康的流行病学研究结果，强调了器官功能障碍干扰神经网络神经血管功能的潜在机制，为促进脑健康和临床护理提供建议。
器官系统功能障碍及其对大脑健康的影响
本节讨论亚临床器官疾病与脑健康之间联系的流行病学证据，重点关注最近建立的证据以及证据确定性最高的器官和系统。
表1 与认知能力下降和痴呆相关的器官和器官疾病
心血管功能障碍
心血管疾病对大脑健康的影响已得到明确证实，最常见的是由心房颤动、左室血栓或卵圆孔未闭引起的临床中风。此外，临床表现明显的心血管疾病，包括心肌梗死，即使在没有中风史的人群中，也与认知能力下降相关。在一项由6个队列研究组成的联合研究中，共有30,465名个体，心肌梗死后不久的认知表现与未发生心肌梗死的人相当，但心肌梗死后数年的整体认知、执行功能和记忆下降幅度比对照组更大。
心脏手术，如冠状动脉搭桥手术和冠状动脉经皮介入治疗，与认知能力下降有关。然而，另一项研究表明，风险主要是由潜在的心脏状况本身而不是手术造成的。在这项观察性研究中，冠状动脉疾病患者的认知能力下降率是相似的，无论他们是否接受了冠状动脉旁路移植术和体外循环。
心力衰竭患者也存在认知能力下降和痴呆的高风险。一项系统综述发现，心力衰竭与整体认知、记忆、执行功能和处理速度的较差表现有关。另一项主要以人群为基础的高质量研究的系统评价，包括190万参与者，发现心力衰竭与全因痴呆的高风险相关。
除了临床诊断的心脏病之外，越来越多的证据表明，亚临床心脏病对大脑健康也有重要影响。例如，心房颤动前心房的结构和功能改变与卒中事件、无症状性梗死以及痴呆相关。此外，左心室结构改变，即左心室质量指数和壁厚的增加，与MRI检测到的梗死和白质高信号有关。总的来说，这些研究表明，左心房和左心室的结构和功能改变会导致亚临床脑血管损伤和临床中风，而这反过来又会增加认知能力下降和痴呆的风险。
共同的风险因素，如高血压和糖尿病，可以部分解释亚临床和临床心脏病与大脑健康的关系。血管危险因素几乎一致地存在于心脏结构和功能异常的个体中，这些因素也增加了中风、亚临床脑血管疾病、认知能力下降和痴呆的风险。例如，脑冠状动脉研究表明，冠状动脉微血管功能障碍与脑血管疾病和认知功能的MRI标志物相关，这与两种血管床受到相同危险因素的影响是一致的。然而，大量研究表明，尽管控制了血管风险因素，但亚临床或临床心脏病患者的认知能力下降和痴呆的风险仍然存在，这意味着存在将心脏病与大脑健康联系起来的直接机制。这些机制可能包括灌注不足、心脏栓塞和全身炎症，值得进一步研究。
肾功能障碍
肾功能受损是器官功能障碍的一种常见形式，包括肾小球排泄功能的亚临床损害、尿白蛋白损失反映的亚临床肾脏损害以及需要血液透析或肾移植的临床疾病。这些疾病的全球患病率为9%，预计其对健康的影响将随着其两个主要原因（糖尿病和高血压）日益加重的负担而增加。
尽管并非所有的个体研究都是一致的，但一项对28个纵向研究的meta分析表明，肾功能受损与认知障碍和痴呆风险增加存在独立关联。事实上，在社区动脉粥样硬化风险前瞻性队列研究的一项分析中，基于胱抑素C水平的eGFR较低与痴呆风险增加相关，与糖尿病和高血压无关。尿白蛋白与肌酐比值（肾脏损伤的标志）也与较高的痴呆风险相关。此外，排泄功能下降和肾脏损伤具有显著的协同作用：有证据表明，患有这两种疾病的人患痴呆的风险比没有这两种疾病的人高出两倍以上。此外，慢性肾脏疾病和蛋白尿与帕金森病的风险增加有关。
一些研究发现，肾功能受损与脑微血管疾病的影像学标志物有关。有趣的是，新出现的数据将肾功能受损与神经退行性变的成像标志物联系起来，包括相对非特异性的标志物，如皮质萎缩，和更特异性的阿尔茨海默病标志物，如皮质Aβ沉积增多以及血浆Aβ水平升高。肾功能受损与血浆磷酸化和总tau蛋白水平升高之间也有显著但较弱的关联。这些数据表明，在使用血浆标志物诊断阿尔茨海默病时应测量肾功能，在解释肾脏疾病患者的阿尔茨海默病标志物时需要谨慎。此外，这些数据丰富了我们对阿尔茨海默病病理生理学的理解，即肾功能受损可能阻碍Aβ的全身清除，导致更大的皮质积聚。
呼吸功能障碍
由于吸烟和高血压等重叠的风险因素以及肺功能受损引起的慢性低氧血症的直接影响，慢性肺病被认为与痴呆有关。在一项对10975人进行的研究中，限制性而非阻塞性肺功能障碍与认知评分降低和痴呆风险增加有关，尽管肺功能与认知能力下降之间没有发现随时间推移的联系。对同一队列的后续研究表明，患有限制性或阻塞性肺病的参与者患轻度认知障碍和痴呆的风险增加。与这一发现一致的是，另一项针对4765人的研究发现，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和限制性肺功能都与较差的整体认知能力有关。此外，另一种常见的阻塞性肺病——成人哮喘，与老年痴呆症的风险增加有关。最后，一项对超过100万参与者的11项研究的meta分析表明，患有睡眠呼吸暂停症的人患任何类型的神经认知障碍（如阿尔茨海默病或帕金森病）的风险都会增加。这一跨越多种肺部疾病的证据表明，肺功能障碍与不良脑健康之间存在一致的关联。
迄今为止，关于与肺功能障碍相关的痴呆症背后的大脑病理的数据很少。与阿尔茨海默病生物标志物的关联尚未被探索。然而，对6项队列研究的综合分析表明，肺功能降低会影响脑血管系统。在这项分析中，肺功能（以一秒钟用力呼气量与用力肺活量之比来衡量）与较高的白质高信号负担和较低的脑容量有关。
肠道功能障碍
胃肠功能障碍，特别是微生物群组成的改变，被认为是大脑健康的调节因素，也是神经退行性疾病的潜在风险因素。一项对 1,742 名炎症性肠病患者和 17,420 名健康对照者进行的为期 16 年的随访研究表明，炎症性肠病与痴呆风险增加有关，包括临床诊断的阿尔茨海默病。同样，在一项对 458,181 名参与者进行为期 12 年随访的队列研究中，发现患有肠易激综合征、胃炎、十二指肠炎、胃食管反流病或消化性溃疡病的人群中早发性痴呆的发病率增加。此外，其他研究发现，胃食管反流病和肠易激综合征与未来患痴呆症的风险增加有关。
肠脑轴被认为通过中枢和肠神经系统、微生物衍生的代谢物和免疫机制之间的相互作用导致痴呆的病理生理学。全基因组关联研究已发现胃肠道疾病和阿尔茨海默病风险之间存在遗传重叠，特别是在涉及脂质代谢、自身免疫和程序性细胞死亡信号传导的途径中。然而，到目前为止，几乎没有证据表明胃肠道疾病与 Aβ 或 tau 的神经病理学或生物标志物证据之间存在直接联系。同样，几乎没有证据支持胃肠道疾病与脑小血管疾病之间存在关联。相比之下，在经生物标志物确诊的阿尔茨海默病患者中检测到了肠道微生物群的变化。这些变化包括微生物多样性总体下降，以及拟杆菌门丰度增加，厚壁菌门和放线菌门丰度减少。微生物群门的这些变化不仅可能通过调节神经炎症，还可能通过塑造全身免疫反应来影响阿尔茨海默病的淀粉样变性和疾病进展。
胃肠功能障碍与神经退行性突触核蛋白病（如帕金森病和 LBD）之间的联系也已被发现。胃肠功能障碍（包括吞咽困难、胃轻瘫和便秘）在帕金森病和 LBD 中普遍存在，并且是疾病前驱症状的特征，通常在运动症状出现前数年或数十年出现。此外，早期便秘预示帕金森病患者痴呆症发作更快。
肝功能障碍
慢性肝病的范围很广。例如，非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和酒精相关损伤引起的慢性肝损伤可导致肝纤维化并最终导致肝硬化。这些疾病的患病率因研究人群和诊断方法而异。令人惊讶的是，肝纤维化（一种通常无症状的疾病，尽管如此，作为症状性肝硬化的前兆，具有重要的临床意义）的患病率为 2% 至 19% 。
广泛的肝脑轴在文献中得到越来越多的认可。一项对英国生物银行研究参与者进行的机器学习分析发现，肝脏相关指标是继载脂蛋白 E 等位基因状态之后导致痴呆的第二大风险因素。虽然该分析确定的肝脏指标，即氨基转移酶 (AST) 与丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 的比率是非特异性的，但其他研究已经调查了更具体的慢性肝病表型。NAFLD 与认知障碍和痴呆症之间的关联因共同的风险因素而混淆，研究表明 NAFLD 对大脑健康有有害影响 。相比之下，更一致的数据表明，肝纤维化（包括在没有已知慢性肝病的个体中发现的肝纤维化）与认知障碍和痴呆症风险增加有关。
肝脏可能通过几种潜在机制影响大脑健康。过去 5 年的研究证实了肝脏疾病与认知障碍和痴呆症之间的关联，并证明了肝脏疾病与阿尔茨海默病和脑血管病的影像学生物标志物之间的联系。例如，NAFLD 和肝纤维化与脑容量减少有关，而脑容量减少是一种相对非特异性的阿尔茨海默病影像学生物标志物 。此外，肝纤维化（但不是 NAFLD）也与 PET 脑成像中皮质 Aβ 沉积和 tau 积累增加有关。
内分泌功能障碍
大脑和内分泌系统在健康和疾病方面都紧密相连。大脑控制着大多数内分泌腺的活动，反过来，来自腺体的外周激素又向大脑提供反馈。此外，激素对大脑发挥着复杂的作用，包括对神经元的营养支持以及对行为的短期和长期调节。因此，内分泌系统的细微和长期变化会对大脑健康产生深远影响。
在这里，以 2 型糖尿病作为内分泌功能障碍的一个例子。大量文献表明，2 型糖尿病与一系列大脑变化有关，这些变化远远超出了与急性、严重低血糖或高血糖有关的大脑功能急性变化。这些大脑变化在临床上表现为中风和痴呆症风险增加，但也表现为抑郁症发病率增加。例如，在痴呆和与衰老相关的认知能力下降方面，一项对 122 项研究的meta分析报告称，糖尿病使认知障碍的风险增加 1.25-1.91 倍，包括轻度认知障碍、任何类型的痴呆和临床诊断的阿尔茨海默病。这种风险增加在糖尿病前期的葡萄糖代谢异常阶段就已经存在，这与 2 型糖尿病与大脑健康状况恶化之间的关联并非完全归因于血糖水平异常的观点一致。事实上，对于不同血糖控制水平的糖尿病患者来说，痴呆风险的调节很小，除了血糖控制不佳的个体。
从糖尿病到痴呆的途径尚不完全清楚。生物标志物研究未能发现糖尿病与 PET 或脑脊液 (CSF) 中的 Aβ 证据之间的关联，这表明糖尿病与痴呆之间的联系不是由阿尔茨海默病病理风险增加所介导的。神经病理学研究也未能证明糖尿病与 Aβ 病理之间的相关性。相反，它们表明糖尿病通过影响脑血管而导致认知能力下降和痴呆，增加症状性中风和无症状脑梗塞的风险。一些研究表明，糖尿病患者的脑tau 水平会升高，即使是 Aβ 阴性的患者也是如此，但原因不明。
糖尿病相关的大脑变化可能是多因素的。2 型糖尿病是在环境和社会因素的背景下发展的，在遗传易感性的背景下影响着身体活动和饮食。此外，代谢综合征等糖尿病前期疾病不仅可以预测糖尿病的发展，还可以预测本综述中讨论的其他器官的变化，包括心血管系统和肾脏，并且与免疫系统、肠道微生物群和睡眠的改变有关。一旦患上糖尿病，这些其他器官系统可能会出现进一步的并发症，这反过来可能会进一步影响大脑。因此，可能需要采用系统生物学方法来了解 2 型糖尿病对大脑的影响，确定导致脑损伤的关键驱动途径，而不是只关注单一途径。
介导脑功能障碍的系统机制
本节探讨器官功能障碍导致认知障碍的基本机制。这些全身致病因素可能与脑内血管、神经免疫和神经退行性等内在致病过程共同作用，导致与年龄相关的认知衰退。本文研究了可能影响大脑的多个器官共有的致病因素以及重要的器官特异性机制（图 2）。
图2：外周器官功能障碍影响大脑健康的机制
低氧血症和高碳酸血症
低氧血症和高碳酸血症与肺功能障碍最直接相关，会导致 COPD 和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的亚临床呼吸功能不全。低氧血症会对大脑结构和功能产生重大影响，因为海马等脆弱区域的神经元会丢失，从而导致持续的认知障碍。低氧血症相关的神经元丢失可能有几种潜在机制。一项针对大鼠的研究表明，大脑缺氧与 tau 过度磷酸化之间存在联系，从而导致认知障碍。此外，据报道，顶级屏气潜水员在长时间屏住呼吸后，血脑屏障 (BBB) 通透性会增加，导致动脉 pO 2从平均 97 mmHg 降至 36 mmHg。由于血脑屏障通透性增加又与 MRI 白质高信号的出现有关，该实验提出了间歇性严重缺氧可能损伤脑白质的潜在机制。此外，缺氧血症与高碳酸血症有关，高碳酸血症也可能对大脑产生有害影响，尤其是与缺氧血症同时存在时。然而，慢性缺氧血症与 COPD 认知障碍之间的明确联系尚未确定，而且 COPD 还与大脑代谢改变和神经元中枢之间的大脑连接以及炎症标志物有关，这些标志物也可能发挥作用。
系统性血管因素
脑血管是导致早期器官功能障碍的主要目标。在评估亚临床器官疾病对脑血管的影响时，一个复杂因素是与高血压、糖尿病和高脂血症等血管危险因素共存，这些因素也会影响脑血管。脑血管改变通过减少脑灌注或损害脑活动潜在毒性副产物的清除 ，对脑健康产生深远影响。
系统性产生和清除有毒代谢物
代谢物的过量产生或清除可能会受到外周器官功能障碍的病理影响，并可能改变大脑健康。在肾脏疾病中，胱抑素 C、同型半胱氨酸、成纤维细胞生长因子 和胍化合物水平的升高已被证明会导致大脑病理。在肝脏疾病中，AST 和 ALT 代谢产物以及修饰脂质与认知障碍有关。在心房心脏病中，B 型利钠肽（心力衰竭的标志）水平升高与认知能力下降、脑体积减小和 MRI 白质高强度负担增加有关。但是，相对于器官功能障碍的其他后果（如炎症和氧化应激），这些因素的贡献仍不清楚。
全身器官无法清除潜在的神经毒性物质也可能导致认知能力下降和痴呆风险。例如，Aβ 从大脑运输到血液循环，并通过外周清除机制迅速清除，包括肠道、肝脏、肾脏和皮肤。肾脏会过滤 Aβ 并通过尿液排泄，因此肾功能障碍与血浆 Aβ 升高有关。在肝脏中，Aβ 在肝细胞中代谢并通过胆汁排泄，血浆 Aβ 水平与肝功能呈负相关。动物研究支持的一个假设是，肝脏疾病会进一步降低肝脏清除 Aβ 的能力。
全身炎症
全身性炎症已成为各种器官功能障碍的共同特征。尽管全身性炎症在严重感染（如脓毒症）条件下对脑功能的影响已有详尽描述，但令人惊讶的是，人们对其他器官功能障碍和认知能力下降中炎症信号从外周传导到大脑的过程了解甚少。
在动物模型和人类中，脓毒症通过炎症介质（包括诱导型一氧化氮合酶和促炎细胞因子）导致小胶质细胞活化、星形胶质细胞功能紊乱、神经元细胞死亡和认知能力下降。然而，炎症也可以由非感染性的、无菌的器官功能障碍介质诱发，这些功能障碍的范围从器官特异性组织失衡的亚临床变化到急性组织损伤。肝病、动脉粥样硬化或糖尿病等全身性疾病引起的轻度全身性炎症是否也会影响神经血管单元功能并影响神经退行性疾病过程尚未完全阐明。然而，对于包括肺功能障碍在内的其他疾病，它们通过全身炎症对大脑健康和认知的影响更加明显。同样，研究表明肠道炎症、免疫细胞迁移和自身反应性 T 细胞与帕金森病的发病机制有关。
对促进大脑健康和预防痴呆症的意义
认识到许多器官的亚临床功能障碍在痴呆风险中起着重要作用，这为促进大脑健康提供了新的途径。然而，要利用这些机会，需要在定义和管理风险的几个阶段方面做出改变。本文将这些阶段定义为：第一，痴呆的系统性易感性阶段，此时外周器官目前功能正常，但存在由遗传和生活方式因素决定的系统性紊乱倾向；第二，系统性风险阶段，此时系统性因素失去平衡并开始导致外周器官和大脑功能障碍；最后，系统性疾病阶段，此时明显的器官疾病正在损害大脑。
对于易感阶段，应让个人意识到保持心脏、肝脏、肺和肾脏的健康将维持大脑健康和身体健康。在此阶段，改变生活方式是首选方法。在系统性风险阶段，需要医护人员发挥作用，识别和管理高血压和肥胖等风险因素。传播器官功能障碍与痴呆风险之间关系的意识，有助于激励个人遵守预防和管理计划，以应对以前不知道也会导致痴呆风险的危险状况。在系统性疾病阶段，需要更加注重识别和支持因器官功能障碍而导致认知功能障碍的患者。
结论
总而言之，越来越多的证据表明，系统性器官功能障碍是导致认知能力下降和痴呆症的重要因素，而改善整体器官健康可能是促进大脑健康和预防痴呆症的一种有效策略。
