胸腺是T细胞发育、成熟的中枢免疫器官。绝大多数double positive（DP）胸腺细胞经由细胞凋亡清除，然而是否有其他细胞死亡形式参与仍不清楚。
随着年龄增长，胸腺会发生衰老，表现为结构萎缩、功能衰退、胸腺免疫细胞数量减少，但对胸腺细胞退化分子机理的研究目前仍知之甚少。
2024年10月23日，来自武汉大学的伍兵教授团队等在Nature Aging 杂志发表题为“METTL3 governs thymocyte development and thymic involution by regulating ferroptosis”的文章。
该研究发现在衰老胸腺DP细胞中RNA甲基化修饰蛋白METTL3显著降低，METTL3可以促进胸腺DP T细胞的存活并抵抗衰老。从机制上说，铁死亡是DP细胞在METTL3缺失后细胞减少和衰老的重要原因。
为了阐述年龄相关胸腺退化的机制，研究人员首先分析了幼龄小鼠和老龄小鼠胸腺细胞的分布。结果发现，老龄动物胸腺细胞数量和大小急剧减少，表明严重的胸腺退化表型。与其他胸腺发育阶段相比，老年小鼠胸腺中CD4+CD8+ DP T细胞百分比和数量减少，并且发生了显著的免疫衰老。
METTL3是一种重要的RNA m6A甲基转移酶，参与控制mRNA的翻译和衰变，并在肿瘤和抗病毒免疫中发挥重要作用。虽然METTL3参与了T细胞的分化和功能，但其在胸腺复旧中的作用尚不清楚。本研究发现，与DN、CD4 SP和CD8 SP细胞相比，METTL3在DP亚群中的mRNA和蛋白水平均高表达。值得注意的是，衰老细胞，如调节性 T 细胞 (T reg ) 细胞和 DP 细胞与年轻对照细胞相比，METTL3 表达较低。
接下来，研究人员利用抗 CD3 刺激来模拟 DP 发育过程中的 TCR 刺激，然后分析 T 细胞存活率 。结果发现，Mettl3缺乏对不同阶段 DN 细胞的存活没有影响，但是Mettl3 KO 小鼠和老年小鼠的 DP 细胞活力显著降低。总的来说，这些发现表明Mettl3对 DP 细胞活力至关重要。
随后，研究人员试图通过对年轻 WT、年轻Mettl3 KO 和老年 WT 小鼠的 DP 细胞 RNA-seq 数据集进行分析来识别导致Mettl3缺陷的 DP 细胞的细胞死亡途径。结果发现，在缺乏Mettl3的 DP 细胞和衰老的 DP 细胞中，细胞凋亡基本不受影响，但是Mettl3缺失和衰老都会导致 DP 细胞中出现类似的铁死亡程序。
铁死亡是一种由过度脂质过氧化和细胞浆 ROS 驱动的细胞死亡途径，在病理状态中具有重要作用。在本研究中，研究人员发现脂质过氧化水平和细胞浆 ROS 水平在体外和体内均在缺乏Mettl3的 DP 细胞中特异性升高，Mettl3的过表达减轻了体外衰老 DP 细胞中细胞浆 ROS 的积累。总之，这些数据表明Mettl3缺陷导致细胞浆 ROS 和脂质过氧化上调，导致 DP 细胞在年龄相关性胸腺退化过程中对铁死亡敏感。
最后，研究人员利用铁死亡抑制剂，发现抑制铁死亡后可促进Mettl3缺陷型 DP 细胞的存活，并且有效降低Mettl3缺陷型 DP 细胞中的 SA-β-Gal 活性。接下来研究人员评估了铁死亡抑制是否可以挽救Mettl3 KO 小鼠中发现的 DP 细胞发育缺陷。令人惊讶的是，体内注射抑制剂几乎完全恢复了 Mettl3 KO 小鼠的胸腺大小和胸腺细胞总数。这些数据表明，METTL3 通过干扰铁死亡途径，对调节 DP 细胞的细胞性和衰老状态至关重要。
总而言之，该研究发现在衰老胸腺DP细胞中RNA甲基化修饰蛋白METTL3显著降低。此外，铁死亡是DP细胞在METTL3缺失后细胞减少和衰老的重要原因，而靶向METTL3调节的铁死亡水平可减缓衰老引起胸腺免疫的退化。
