葡萄糖刺激胰岛素分泌缺陷（GSIS）和β细胞衰老是糖尿病的标志。丙酮酸羧化酶（PC）在β-克隆细胞系中已被证明可以改善GSIS和β-细胞增殖，但其生理相关性尚不清楚。
2024年10月22号，来自复旦大学附属中山医院的李晓牧团队等在 PNAS 杂志发表题为“The mitochondrial enzyme pyruvate carboxylase restricts pancreatic β-cell senescence by blocking p53 activation”的文章。
该研究发现丙酮酸羧化酶(PC)可以通过稳定MDM2蛋白来防止β细胞衰老，从而限制啮齿动物和人类β细胞中p53介导的衰老程序。
为了探究PC在胰腺β-细胞中的生理功能，研究人员构造了β细胞特异性敲除PC的小鼠模型β-PCKO小鼠。通过分析葡萄糖代谢，发现β-PCKO小鼠在16周龄时表现出葡萄糖耐受不良，这种损害主要是由于GSIS缺陷，而不是胰岛素抵抗。与WT对照组相比，26周龄β-PCKO小鼠的胰岛表现出显著的GSIS缺陷，以及葡萄糖耐受不良。
为了进一步阐明PC在代谢应激下对β-细胞的功能作用，研究人员给8周龄的β-PCKO小鼠进行高脂饮食（HFD），发现β细胞特异性PC缺失加重了HFD诱导的葡萄糖耐受不良和空腹高血糖，并伴有空腹胰岛素水平降低。总的来说，这些结果表明胰腺β细胞特异性PC缺失会损害GSIS并诱导葡萄糖不耐受。
为了进一步证实PC在体内对β细胞增殖的作用，研究人员对小鼠进行了7天的HFD喂养。正如之前报道的那样，短期HFD显著增加了WT对照组中Ki-67阳性β细胞的数量，但这种饮食效应在β-PCKO小鼠中显著减弱。这些结果表明敲除PC会抑制β细胞增殖。
为了全面了解PC对β细胞功能的影响，研究人员对12周龄β-PCKO小鼠和STC喂养的WT小鼠的离体胰岛进行了RNA测序（RNAseq）。结果发现，β-PCKO小鼠胰岛中p53蛋白水平显著升高，网络分析发现MDM2是连接p53通路的枢纽基因。MDM2是p53的主要负调控因子，它结合并促进p53的蛋白酶体降解，阻断p53的转录活性。免疫印迹分析显示，MDM2在β-PCKO小鼠胰岛中的表达降低。
在长期HFD喂养条件下，与WT对照组相比，β-PCKO小鼠的胰岛中β-gal阳性信号增加，这可能有助于β细胞增殖的下调。这些数据共同表明，PC可防止β细胞衰老。
最后，研究人员对3例无糖尿病的年轻供者(young-nd)、3例年轻糖尿病献血者(young-dm)、3例无糖尿病的老年献血者(age-nd)和3例老年糖尿病献血者(age-dm)胰腺切片进行分析。结果显示，PC在young-nd组胰腺β细胞中大量表达，但在age-nd、young-dm和age-dm组中显著下降。
此外，转录组数据集GSE76895分析显示糖尿病患者样本中PC显著降低。KEGG通路分析表明，较低的PC表达与细胞衰老通路相关。值得指出的是，研究人员用表达人PC的腺病毒感染分离自糖尿病患者的胰岛后，发现PC的过度表达可显著改善衰老和糖尿病诱导的胰腺β细胞GSIS缺陷和衰老。
总而言之，该研究发现在各种病理条件下，PC对胰腺β细胞功能的保护作用。除了它在促进β细胞增殖和GSIS中的作用外，还发现PC是β细胞衰老的负性调节因子。结合之前研究发现的MDM2缺失导致的p53激活抑制PC表达并损害GSIS，本文在这里提出了两个关键轴:
1)控制GSIS的MDM2–p53–PC轴
2)控制细胞衰老的PC–MDM2–p53轴。
这些途径对于在糖尿病和衰老条件下维持健康的β细胞功能是必不可少的。
