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手术是早期肺癌的首选治疗方式，但早期非小细胞肺癌（NSCLC）根治术后复发率高，且随着分期增加，仅有部分患者可在术后彻底清除病灶，因此围手术期全身治疗十分必要。过去的20多年里，含铂术后辅助化疗被推荐作为2~3a期NSCLC患者的标准治疗方式，但相比于单纯手术，辅助化疗虽然能提高无病生存期（DFS），却对5年生存期（OS）的增加作用十分有限（仅5%左右）。新辅助化疗模式的出现可延长2~3期NSCLC的OS和5年DFS，但整体获益仍有待提高。
在此背景下，KEYNOTE-671试验将免疫联合含铂化疗的治疗方式，从NSCLC晚期推向早期围手术期治疗，设计了新辅助免疫治疗联合化疗+手术+辅助免疫治疗的“三明治式”治疗方案，即术前帕博利珠单抗联合铂类化疗新辅助治疗+手术治疗+术后帕博利珠单抗辅助治疗。此前公布的KEYNOTE-671试验第一次中期分析结果显示，帕博利珠单抗组病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率均高于安慰剂组，且拥有更长的无事件生存期（EFS），但整体OS获益尚不显著。
近日在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布、同步发表于《柳叶刀》（The Lancet）的KEYNOTE-671试验第二次中期分析结果显示，相比于新辅助化疗组，帕博利珠单抗组36个月的OS率获益更显著（71% vs. 64%）、中位EFS更长（47.2个月 vs. 18.3个月），具有可控的安全性。研究结果支持在可切除的早期NSCLC患者围手术期使用帕博利珠单抗。
截图来源：The Lancet
KEYNOTE-671是一项随机、双盲、安慰剂对照3期研究，在全球189个医疗中心开展相关试验。研究纳入了既往未经治疗、经病理学证实的2~3期NSCLC成人患者797例，以1：1的比例随机分配至帕博利珠单抗组和新辅助化疗组，具体治疗方案如下：
帕博利珠单抗组（397例）：帕博利珠单抗联合顺铂新辅助治疗+手术治疗+帕博利珠单抗辅助治疗；
新辅助化疗组（400例）：安慰剂联合顺铂+手术治疗+安慰剂
第二次中期分析时中位随访时间为36.6个月（范围27.6个月~47.8个月）。研究结果显示，帕博利珠单抗组36个月的OS率显著高于新辅助化疗组，两组预估值分别为71%和64%，死亡风险降低28%（HR=0.72，95%CI：0.56~0.93，P=0.0052）。从下方的OS曲线可知，两组OS大约在第16个月时开始有明显差异，且帕博利珠单抗组（蓝色）曲线始终优于新辅助化疗组（红色），第36个月时，帕博利珠单抗组生存率预估增加了7%。
▲两组OS率对比（图片来源：参考文献[1]）
帕博利珠单抗组中位EFS也比新辅助化疗组更长，是新辅助化疗组的2.5倍左右（47.2个月 vs. 18.3个月）。此外，在预先设定的亚组中也同样观察到使用帕博利珠单抗可获得EFS获益，且无论性别、临床分期、EGFR突变等情况如何，使用帕博利珠单抗均可观察到OS获益。
早期癌症治疗的重要考量因素之一是与患者健康相关的生活质量。本次研究使用全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）评分来评估患者生活质量，结果显示在新辅助治疗或辅助治疗期间，两组患者报告的GHS/QoL、身体功能、角色功能、呼吸困难、咳嗽和胸痛与基线相比无显著差异。多数患者生活质量评分在新辅助治疗期间降低，而后在辅助治疗期间又逐步升高，这意味着尽管使用免疫检查点抑制剂更容易出现不良反应，但并未影响到患者生活质量。
安全性方面，帕博利珠单抗组和新辅助化疗组分别有45%（179/396）和38%（151/399）患者发生3级及以上不良事件，两组分别有4例和3例患者因治疗相关不良事件而死亡。常见的不良事件为恶心、中性粒细胞降低和贫血。
总之，本次更新的数据结果显示，新辅助免疫治疗联合化疗+手术+辅助免疫治疗的“三明治式”治疗方案，可同时提高可切除2~3期NSCLC患者EFS和OS。
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参考资料
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