今天是对综述“The Journey of Antibody–Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development”的学习。抗体药物偶联物（ADC）在肿瘤学领域发展迅速，已成为重要治疗手段，但仍面临诸多挑战。本文回顾其 40 年发展历程，探讨作用机制、临床应用、面临挑战及未来方向。
至今已有超过370个新的ADCs进入临床试验，并最终获得了FDA的11项批准。超过150个ADCs的临床试验中止。尽管ADCs被设计为具有肿瘤选择性，但它们仍然承受着与化疗相似和不同的毒性负担。显著且通常是剂量限制的毒性主要与linkerpayload有关，而不是与抗体或靶点有关。此外，由于大多数ADCs目前使用的载荷具有相同的机制作用[即微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）和作用于DNA的药剂，人们对于具有相似载荷的ADCs之间可能存在的交叉耐药性提出了担忧，这可能限制了ADCs的序贯使用。
在1980年代，长春花生物碱和DNA损伤剂是主要的。1990年代见证了卡利奇霉素ADCs的出现，随后是auristatin和maytansinoid ADCs。2015至2020年间，PBD占据了该领域的主导地位。最近，喜树碱ADCs代表了大多数进入临床开发的ADCs
第一个误区：ADC增大治疗窗口和MTD
普遍认为抗体药物偶联物(ADC)增加了强效细胞毒素有效载荷的最大耐受剂量（MTD），同时降低了最小有效剂量（MED），但越来越多的临床证据表明，ADC的耐受剂量与相关小分子药物的耐受剂量并没有显著差异。然而，当给药达到或接近最大耐受剂量时，某些ADC的疗效得到改善。
临床前数据荷瘤小鼠中ADCs一贯展现出比未偶联有效载荷更好的疗效，某些ADCs在毒理学研究中比它们的未偶联药物展现出更好的耐受性（通常在啮齿动物和非人灵长类动物中进行）。
然而，临床观察与临床前模型不同，表明ADCs并没有显著增加传统化疗的最大耐受剂量。
同一 payload 类别的 ADC，批准和停用的在 MTD 上无必然差异；相同 payload 的 ADC 通常 MTD 相近；on-target off-tumor 毒性可能降低 MTD；较低药物抗体比（DAR）的 ADC 抗体剂量更高，但毒素剂量与高 DAR 的可比；不同 payload 的毒性和 MTD 不同，如 camptothecin ADC 通常比 auristatin 或 maytansinoid ADC 达到更高的归一化毒素剂量。
ADC与相关小分子化疗药物的疗效比较
在临床上，当ADCs以接近其最大耐受剂量（MTD）的剂量给药时，多个ADCs显示出比相关小分子化疗药物更好的疗效。更引人注目的是，某些ADCs在之前对相关小分子化疗药物没有明显疗效的肿瘤的患者中显示出疗效。
一个有趣的比较涉及到小分子伊立替康和ADC药物sacituzumab govitecan（SG），两者都作为活性TOPO1抑制剂SN38的前药。伊立替康被批准用于结肠和小细胞肺癌患者，而SG用于乳腺癌和尿路上皮癌患者。
已批准ADCs的（不）稳定性
迄今为止批准的所有ADC都被认为是在循环中具有一定程度的linker不稳定性（antibody-linker或linker-drug不稳定性）。7个批准的ADC使用硫醇-马来酰亚胺（半胱氨酸）偶联，而4个在赖氨酸残基上偶联。对于硫醇-马来酰亚胺ADCs，马来酰亚胺水解和逆迈克尔反应是竞争过程，要么稳定antibody-linker attachment（水解），要么释放含马来酰亚胺的linker（逆迈克尔反应）。这两种过程之间的平衡受邻接马来酰亚胺的链接器性质和偶联半胱氨酸残基的化学环境的影响。在循环中，用于brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、tisotumab vedotin和T-DXd的maleimidocaproyl（MC）linker约有50%在一周内解偶联。在SG中使用的MCC链接器与MC有类似的解偶联率。较短的maleimide-propionyl（MP）linker（在loncastuximab tesirine中使用）比MC或MCC linker具有更少的antibody-linker不稳定性，一周内丢失约20%的drug-linker。对于大多数半胱氨酸偶联的ADCs，antibody-linker不稳定性超过linker-drug不稳定性。例外的是SG，其中高度不稳定的碳酸盐在循环中迅速分解（t1/2约24小时），释放出游离的SN38药物。
第二个误区：ADC在血液循环中linker越稳定越好
理论上，提高循环中抗体-链接器和链接器-药物的稳定性可以减少未结合药物的数量，限制毒性，并提高疗效。然而，这种对ADC治疗指数的看法忽视了两个重要点。首先，未结合的游离药物可以达到药理学上相关的血液水平，并可能显著促进抗肿瘤效果。其次，稳定性提升可能会增加健康组织对ADC的暴露。如果每个抗体携带更多的有效载荷（如具有稳定链接器的ADCs），ADC的组织分布和代谢位点就变得非常重要，尤其是因为大多数注射的ADC剂量是在正常组织中代谢，而不是在肿瘤部位。
稳定的liker导致血液学毒性减少，但可能导致正常组织特异性剂量限制毒性出现。例如，thiomab定点偶联DAR2 CD79b ADC Ila-V显示出比DAR4 CD79b Pola-V更好的血浆稳定性。在临床前有明显优势，但在临床上出现了与靶点无关的眼部毒性，而使用Pola-V（polatuzumab vedotin）治疗的患者中并未报告。最终，较不稳定的polatuzumab vedotin ADC获得批准， Ila-V被停止开发。目前，超过 30 种 site - specific ADC 在临床中停用，尚无此类 ADC 获批。
第三个误区：ADC魔法子弹
之前的认知是ADCs选择性地将偶联药物递送到癌细胞，同时避免对正常细胞造成伤害。如果有效载荷具有旁观者活性，那么它就可以杀死邻近的癌细胞。但是实际上ADC并没有那么精准，一般到达肿瘤部位的ADC<1%,大部分正在正组织被摄取，产生off-target非特异性摄取或者on-target off-tumor摄取。
ADC全身分布：放射性分子成像的见解
从与放射性示踪剂结合的PET成像中，我们可以获取ADCs（和其他基于抗体的治疗药物）在体内分布的重要见解。抗体成像研究通常使用放射性核素锆-89（89Zr），鉴于其78.4小时的长半衰期，与抗体的缓慢清除相匹配。从89Zr标记的抗体（89Zr-lumretuzumab、89Zr-MMOT0530A、89Zr-bevacizumab和89Zr-trastuzumab）的临床PET分布研究中，我们了解到，除非存在大量的肿瘤负荷，否则抗体只有有限的一部分被肿瘤吸收。这些抗体在注射示踪剂后的第4天，非肿瘤靶标和非靶介导的生物分布模式大体相似；大约三分之一的注射示踪剂量存在于循环中，肝脏中高达15%，脾脏和肾脏中为4%。在骨髓、肺、密质骨、肌肉、脂肪组织和大脑中观察到较低的示踪剂浓度。然而，每克组织的低示踪剂积累仍可能受到大体积组织的影响，尤其是脂肪组织。预计平均有5%到7%会积累在脂肪组织中，但在病态肥胖的情况下，这一百分比可能增加到19%。引人注目的是，每名患者肿瘤病灶中通常累积不到1%的抗体。
这与使用放射性标记的trastuzumab的研究一致，在这些研究中，对于89Zr-trastuzumab，观察到平均肿瘤吸收为0.9% ID，对应的是具有99（±133）mL中等可测量肿瘤负荷的人群。一个标准人体包含大约70L的体积，表明0.9% ID在99mL肿瘤负荷中的肿瘤组织吸收是明显优先的，因为肿瘤体积仅占0.1%。在这些研究中，观察到放射性缀合物在肿瘤内的吸收值更高。然而，尽管这些值更高，注射到肿瘤中的药物绝对量通常很低（通常不到1%），因为它主要分布在正常组织中。
ADC 的未来发展方向
当前趋势延续：肿瘤学领域 ADC 技术快速发展，未来可能会有更多携带 TOPO1i、微管抑制剂和 DNA 损伤剂的 ADC 出现，已批准的 ADC 将在更多适应症中进行测试，ADC 与免疫检查点抑制剂（ICI）及其他抗癌药物的组合也将进一步研究。
创新设计需求：目前 ADC 治疗存在副作用，与其他药物联合使用时毒性可能加重。因此，需要创新 ADC 设计，通过微调或改变分子结构来提高活性、降低毒性，如 T - DXd 通过优化分子特征显著提高了临床活性。微调策略包括调整 ADC 各组分（抗体、linker、payload），或联合使用其他药物；创新策略包括开发双特异性或多特异性 ADC、引入掩盖肽、改造抗体结合特性、使用小分子替代抗体、采用 site-specific 技术以及探索新的 payload 类别（如免疫刺激剂、蛋白降解剂、放射性同位素等）。然而，目前这些创新技术尚未在活性或安全性方面明显优于标准 ADC，需要深入理解 ADC 作用机制，以优化其安全性和有效性，开发出更安全、更有效且无交叉耐药性的新一代 ADC。
参考文献：
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0708
DOI: 10.1016/j.ccell.2022.09.016
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