Science | 阿尔茨海默病新药引争议，预印本机制被挑战

学术 2024-11-26 08:30 上海

近期，一场关于阿尔茨海默病新药的争议正在激烈上演。2024年10月21日发表的一篇关于新药仑卡奈单抗（lecanemab）的预印本论文（https://www.researchsquare.com/article/rs-5282702/v1 ）引发了广泛关注，因为它提出了一个令人震惊的观点：这种刚刚获批用于治疗早期阿尔茨海默病的药物，可能会显著增加患者的死亡风险2.6倍。然而，参与这项工作的一位科学家指责论文的资深作者在将文章的编辑版本发布到预印本服务器之前没有征得合著者的同意。

阿尔茨海默病新药引起争议

仑卡奈单抗是一种抗淀粉样单克隆抗体药物，这类药物通过清除阿尔茨海默病患者大脑中的粘性沉积物来发挥作用。近20年来，仑卡奈单抗是全球首个获美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准的AD新药。今年1月，仑卡奈单抗获我国国家药监局批准，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆，6月末，仑卡奈单抗在上海、北京等地相继开出首批处方。在仑卡奈单抗正式获批之前，已经通过在博鳌乐城先行先试落地，为患者提供了早期接触新药的机会。目前，该药在病友群中和医生群体中的讨论持续不断。

然而，这种治疗方式也带来了脑水肿和出血的风险，甚至在临床试验中有几例死亡案例。因此，关于这种药物的安全性，医学界一直存在激烈的争论。

故事开始于几个月前，神经科学家Alberto Espay决定深入挖掘美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据库，以获取更多关于新药仑卡奈单抗的信息。FAERS是一个收集并提供匿名数据的平台，这些数据来自医生、患者以及其他报告者，关于他们所经历的潜在药物不良反应。虽然这个数据库为研究者提供了宝贵的线索，但它并不是权威的证据来源。这些报告是自愿提交的，而且并不能证明某种不良反应就是由某种药物直接引起的。

Espay对仑卡奈单抗所属的药物类别——抗淀粉样蛋白单克隆抗体的安全性一直持有担忧态度。这类药物能够清除阿尔茨海默病患者大脑中的粘性沉积物，但同时也可能导致脑水肿和出血。在临床试验中，已经有少数患者因服用仑卡奈单抗而死亡。加州大学旧金山分校的老年病学家、预印本的合著者Eric Widera表示：“我们迫切需要”了解这种药物在现实世界中可能导致的死亡风险。

Espay和他的三位同事从FAERS数据库中收集了25例服用仑卡奈单抗后死亡的案例报告。他们还尝试估计了服用该药物的患者总数，以及阿尔茨海默病患者的死亡率。他们的分析显示，服用仑卡奈单抗的患者死亡风险增加了2.6倍。他们将这一发现写成了一封600字的信，并邀请Howard、Widera和其他三名研究人员提供反馈，并加入合著者行列。所有人都同意了。这封信首先被提交给了《美国医学会杂志》（JAMA），随后又提交给了JAMA Network Open。然而，两家期刊都拒绝了他们的投稿。

9月30日，Espay在与Science杂志分享的一封电子邮件中建议他的合著者“考虑将这篇文章添加到预印本服务器”。他希望将这些信息公之于众，但并没有看到其他明确的替代方案。他不记得是否有人回复，10月22日，他将预印本发布到了Research Square网站上。“这与发给JAMA的手稿基本相同，”他说。

当Espay将预印本链接发送给他的合著者时，引起了不和。南加州大学凯克医学院加州阿尔茨海默病中心主任Lon Schneider指责道：“他提交了论文却没有告诉我他提交了论文。” Schneider看到了Espay的电子邮件，但并没有将其解读为预印本即将发布，他对Espay对原始信件所做的更改（但没有提前分享）感到特别愤怒。这些包括软化研究局限性的措辞，暗示数据支持欧洲监管机构不批准该药物的决定，并表示“不利的死亡信号”值得“考虑加速退出市场”。

在预印本的合著者中，Schneider处于一个独特的位置：虽然他担心该药的安全性，但他也共同领导了一项临床研究，该研究为患有高度遗传性阿尔茨海默病的人提供仑卡奈单抗。他担心不良反应，但表示，“我或其他任何人领导这样的研究，同时说应该将这种药物从市场上撤出，这是不协调的。”10月24日或25日，Schneider说他要求Espay撤下预印本，或者至少删除Schneider作为合著者的名字。

与此同时，预印本引起了媒体的关注。《纽约时报》将其收录在一篇关于抗淀粉样蛋白抗体风险的文章中。《每日邮报》对此进行了报道。《科学》杂志也对此进行了报道，该杂志上周采访了Espay，谈到了临床医生将仑卡奈单抗整合到患者治疗中的困难。该报道让几位合著者感到震惊。“我认为预印本不应该大肆宣传，”Widera说，这也是他第一次接触预印本。“它们是一项正在进行的工作。”

Schneider和其他合著者也开始收到同事们对这项工作的批评信息。例如，Widera说，一些人担心试验受试者的死亡可能会在FAERS中重复出现。Schneider和其他几位合著者开始担心，预印本中的数据太弱，无法支持其提出的主张。合著者、匹兹堡大学神经生物学家Karl Herrup对抗体治疗深表担忧，但他表示，在公开声明之前获取安全数据至关重要。他说，阿尔茨海默病领域“目前处于非常危险的境地”。在接下来的几天里，他、Widera和另外两位合著者与Schneider一起要求删除他们的名字。

10月31日，也就是Schneider首次提出投诉后大约一周，Espay要求加州大学的另一位合著者、神经学家Abhimanyu Mahajan联系Research Square，要求将文章从其网站上删除。第二天就收到了回复：因为预印本和已发表的论文一样，都被分配了一个数字对象标识符，即一个将它们输入到科学记录中的数字，所以它们不能简单地从科学记录中删除。

冷泉港实验室的Richard Sever是预印本服务器bioRxiv和medRxiv的联合创始人，他说，这是一项典型的政策。他说，即使是撤回的预印本也会保留在记录中，就像撤回的期刊文章一样，“你不可能弹指一挥就让它消失。”预印本服务器旨在记录论文的更新或更改，但原始论文将保留在公共领域。

拥有Research Square的施普林格·自然（Springer Nature）的一名工作人员告诉Mahajan，在提交手稿时，Espay已同意“内容将永久作为我们网站上的公共预印本共享”。他被鼓励提交修订版，他也可以更改作者名单。

11月4日，Espay尝试了这种方法，撰写了另一篇文章，研究了服用仑卡奈单抗的人的死亡原因，而不是评估死亡率本身。报告称，40%的死亡是由于脑水肿或出血，其余的可能是由于癌症或心脏病等无关原因造成的。修订后的预印本还删除了五位合著者，这是他们要求的。但Espay表示，Research Square不会用新的分析结果替换原始预印本。

目前，Research Square正式将预印本标记为“撤回”（图1），这一事件就此结束。不过，正如平台指南所指出的，该预印本仍然可以访问，尽管无法在网站上搜索。全文和作者名单仍然存在，但有一条注释称作者不再支持该论文的内容。

图1. Research Square 平台上该论文的记录

预印本机制也同样被挑战

预印本（preprint）是一种允许科学家在同行评审之前上传研究结果并接受同行反馈的机制。这种方式虽然能够促进科学交流，但也可能导致初步发现被过早地公之于众，而且一旦发布，就很难从公共记录中删除。

在这场争议中，一些作者对论文中提出的证据表示怀疑，并要求撤回他们的名字。这种分歧不仅反映了对药物安全性的担忧，也暴露了预印本机制的挑战。一些作者认为，预印本应该像期刊投稿一样，可以接受反馈并进行修改或放弃，而不是一旦发布就难以更改。

尽管这场争议最终以撤回预印本告终，但整个过程揭示了科学界在处理初步数据和公开信息时的复杂性。尽管预印本提供了一个快速分享和讨论新发现的平台，但它也要求研究者在公开数据时更加谨慎，确保数据的准确性和可靠性。

参考文献

Couzin-Frankel J. Preprint on Alzheimer's drug deaths ignites author dispute. Science. 2024 Nov 15;386(6723):717-718. doi: 10.1126/science.adu5824.

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MedComm – Biomaterials and Applications是由Wiley出版的开放获取期刊，MedComm（2023 IF 10.7）的姐妹刊。期刊专注于利用新型生物材料解决医学科学难题，涵盖主题包括材料科学、生物技术、纳米技术、药物递送等。

主编团队由伦敦大学学院Mohan Edirisinghe教授（英国皇家工程院院士，欧洲科学院院士）、四川大学生物治疗全国重点实验室钱志勇教授以及中国科学院大学温州研究院吴敏教授担任。

期刊已被Scopus和DOAJ收录，2024年免收稿件处理费，欢迎投稿！

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