普米斯双抗ADC和双毒素ADC

学术   2024-11-19 08:33   上海  

普米斯双抗ADC

普米斯管线中双抗众多,PM-8002(PDL1 x VEGF),PM-1080(EGFR x c-Met),PM-1022(PDL1 x TIGIT),PM-1003(4-1BB x PDL1),PM-1009(CD112R x TIGIT),PM-1032(4-1BB x CLDN18.2),PM-1130(CD4 x PD-1)等等,靠着双抗的老底,做双抗ADC是非常有优势的,PM-1300是靶向EGFR x HER3一款双抗ADC,目前处于临床前研究状态,2024AACR透露过一些早期数据。

PM1300是一种针对EGFR和HER3的双特异性ADC,具有非对称的1+1 IgG样结构和优化的亲和力,可能使用的双抗PM-1080(EGFR x c-Met)。这种结构使得PM1300能够优先结合EGFR/HER3双阳性癌细胞,而不是EGFR单阳性细胞,这可能显著降低EGFR靶向药物常见的安全风险。

PM1300通过在每个结合臂的CH1-CL域引入独特突变,避免HC-LC错配,生成了一种抗EGFR x HER3双特异性ADC。还在每个CH3域引入了KIH突变,以支持HC/HC异二聚体化,并生成一个IgG样双特异性抗体,其中一个臂结合EGFR,另一个臂结合HER3。TOP1i载荷通过可清除的linker与IgG样双特异性抗体在内源性半胱氨酸偶联,DAR值为8。    

通过亲和力优化,发现PM1300优先结合EGFR/HER3双阳性细胞,而不是EGFR单阳性细胞。PM1300对EGFR/HER3双阳性细胞显示出显著增加的内化和抗增殖活性,对单阳性细胞活性有限。PM1300使用优化的linker以实现更好的载荷释放和血清稳定性。PM1300在代表不同EGFR和HER3表达水平和突变的各种CDX模型中诱导出强大的抗肿瘤效果。重要的是,PM1300在NHP中展现出良好的安全性,PM1300在临床前模型中具有有前景的疗效/安全性治疗窗口,支持其在临床上的进一步开发。

普米斯双毒素ADC

在2024 BIOCHINA(华南)生物产业展览上普米斯展示了自己双毒素ADC平台,先用thiomab技术定点偶联一个毒素A(DAR 2),在用硫桥技术偶联第二个毒素B(DAR 4)。

或者先用thiomab技术定点偶联一个毒素A(DAR 2),在用半胱氨酸偶联第二个毒素B(DAR 8)。             

将曲妥珠偶联MMAE+DXD(DAR 2+8)以及Eribulin+DXD (DAR2+8)的双毒素ADC在小鼠体内药效模型中展示相似的药效,并且活性均高于Transtuzumab-MMAE or Transtuzumab-Dxd。

普米斯的强项是双抗,ADC领域布局并不多,也曾将PM1080授权给翰森制药,让其用于ADC研发。    

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