在生物学的长河中，我们对生命的理解一直在进化。曾经，我们把目光集中在基因上，这种观点源自于Francis Crick提出的“中心法则”，它描述了信息从DNA流向RNA，再流向蛋白质的过程。这个法则就像是一条单向的高速公路，信息只在一个方向上流动。然而，随着科学的进步，我们开始意识到，细胞内部的信息流动远比想象的要复杂得多。来自美国的Stephen R. Quake博士在Cell杂志上提出了一种新的观点——“细胞法则”(cellular dogma)。这个观点主张，我们需要超越传统的“中心法则”，更全面地理解细胞内部的信息流动。原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01211-X
在“中心法则”中，基因被视为生命的蓝图，它们包含了构建一个生物体所需的所有信息。这些信息通过转录和翻译过程，被转化为蛋白质，从而执行各种生命活动。这个过程就像是一个工厂，基因是设计图，蛋白质是最终的产品。然而，这个模型忽略了细胞内部的复杂性。细胞不仅仅是基因和蛋白质的集合，它们还是一个高度有序的系统，其中的信息流动远比我们想象的要复杂。Quake博士提出的“细胞法则” (cellular dogma)的新概念，需要更全面地理解细胞内部的信息流动。这个观点包括以下几个方面：1.基因如何编码一个生物体：除了基因序列之外，还包括基因如何在不同的细胞类型中被激活或抑制，以及这些活动如何共同塑造一个生物体。
2.细胞如何在发育过程中交流和改变状态：细胞不是孤立存在的，它们通过信号传递相互沟通，协调彼此的行为，以确保生物体的正常发育。
3.不同细胞类型之间的关系如何在进化时间尺度上编码历史信息：包括细胞类型的起源、演化以及它们如何在不同物种中被重新利用或改变。
以大肠杆菌为例，尽管它的基因序列早已被测序出来，但我们对其细胞内部的信息流动的理解还远远不够拥有基因序列是一回事，了解基因及其蛋白质产物的作用和调控方式又是另一回事。举例来说，尽管我们早在25年前就已经知道了大肠杆菌的基因序列，但我们对于这些基因如何被激活或抑制，以及它们的蛋白质产物如何发挥作用，了解得还远远不够。令人惊讶的是，目前我们只识别出了大约30%的转录因子与基因之间的调控关系。转录因子是调控基因表达的关键蛋白质，它们能够结合到基因的特定区域，从而控制基因的开启或关闭。在大肠杆菌的基因组中，超过一半的操纵子（一组由同一个启动子控制的相邻基因）还没有被发现有任何转录因子结合位点。这意味着我们对于这些基因如何被调控，以及它们在细胞中的功能，还缺乏基本的理解。对于多细胞生物来说，情况更为复杂。尽管我们已经对数百个多细胞生物的基因组进行了测序，但我们仍然无法仅凭基因组序列来预测一个生物体的细胞类型。在这里，“细胞类型”指的是细胞的长期状态，而不是瞬时状态。瞬时状态可能非常微妙，并且在短时间内发生变化，这使得它们更难研究。尽管基因组序列似乎包含了回答这个问题所需的所有信息，但我们目前还无法仅凭基因组序列来预测细胞类型。很自然地，我们会问，如果有一个从未研究过的生物体的基因组序列，我们能否仅凭这个序列，而不依赖于其他任何信息，来预测这个生物体的细胞类型？然而，这个假设可能并不完全正确。基因组序列可能并不足以定义细胞类型。基因组本身是一个复杂的分子，它包含了表观遗传化学修饰，这些修饰并不在基因组序列中体现。此外，基因组还被包装在染色质中，染色质有自己的化学修饰，并且能够改变物理状态，从而影响基因的表达。还有可能是蛋白质或代谢物从精子和卵子中传递给胚胎，这些也可能包含了必要的信息。此外，分子和细胞的空间分布可能也编码了指导多细胞发育的重要信息。随着人工智能和机器学习的快速发展，我们有了新的工具来探索细胞内部的信息流动。例如，AlphaFold和scGPT等模型已经展示了在预测蛋白质结构和单细胞多组学数据方面的潜力。这些模型可以帮助我们更好地理解细胞内部的信息流动，预测细胞类型，甚至设计新的细胞类型。Quake博士也提出了一个重要的问题：理论在这一切中扮演什么角色？正如Claude Shannon的信息论为理解和设计电子通信系统提供了基础，我们现在也有机会发展新的理论，来帮助我们理解大型语言模型和其他机器学习方法在解析细胞内信息流动中的作用和局限性。这些理论将指导我们如何更有效地利用这些工具，以及如何从它们提供的数据中提取有意义的信息。总之，Quake博士提出的“细胞法则”为我们提供了一个全新的视角，帮助我们理解细胞内部的信息流动。通过结合理论和计算模型，我们有望揭开细胞内部的“语言”，更好地理解生命的复杂性。Quake SR. The cellular dogma. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6421-6423. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.029.
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