为解决这一业界难题，科学家们一直在孜孜不倦地努力。
早在2021年，中科院分子细胞科学卓越创新中心惠利健研究员联合多个单位在国际知名杂志Advanced Science上发表了题为"Survival-Assured Liver Injury Pre-Conditioning (SALIC) enables robust expansion of human hepatocytes in Fah–/–Rag–/–IL2rg–/– rats"的研究论文，文章报道首次构建出人源肝脏嵌合率超过30%的大鼠，为临床药物开发和人类肝脏疾病模拟做出了积极贡献。
2023年8月，耶鲁大学医学院的研究人员在 Cell 期刊发表了题为"Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions"的研究论文。
时间按下快进键，在2024年的第十六届全国免疫学学术大会上，来自法国知名模式动物公司—genOway（上海基锘威）的科学家Dr. Alexandre Fraichard报道了肝脏人源化小鼠模型的最新研究进展。
免疫系统&肝脏双人源化小鼠模型构建流程
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基于BRGSF-HIS模型进行的肿瘤微环境相关研究；
多种靶点人源化模型（hFcγR、hSTING、hCD28）的最新数据成果；
创新模型hTFRC在药物递送上的应用展示等。
Tumor cell line-derived xenograft subtype shapes tumor microenvironment composition in BRGSF-HIS mice
BRGSF-HIS小鼠适用于构建多种CDX/PDX模型，通过分析肿瘤微环境（TME）的组成，有助于为患者筛选和匹配更为精准的治疗方案。我们在HIS小鼠皮下接种A549细胞系（非小细胞肺癌），在肿瘤微环境分析中发现，Flt3L的使用诱导了肿瘤中更多髓系及T细胞的浸润，NK细胞的占比有所降低。此外，在HIS小鼠皮下接种MDA-MB-231细胞系（三阴性乳腺癌细胞）或HPAFII细胞系（胰腺癌细胞），发现携带MDA-MB-231的BRGSF-HIS小鼠的TME富含髓系细胞，主要是CD206+/CD163+M2型巨噬细胞。携带HPAFII的小鼠的TME主要由T细胞组成，这使得基于T细胞的疗法成为可能。
Novel FcγR humanized mouse models enabling efficacy and PK/PD of therapeutic antibodie
通过调节IgG的Fc段与Fcγ受体（FcγR）的结合，可以增强治疗性IgGs的活性，由于小鼠和人类的FcγR类别不同，表达模式也不同，所以在临床前模型中评估治疗性抗体的药效学（PD）是具有挑战性的。为此，我们设计了一款表达人源FcγR的小鼠模型，包括人源的FcRI、FcRIIA、FcRIIB、FcRIIIA、FcRIIIB靶点，并且表达模式与人体类似。将该模型与hSA/hFcRn小鼠配繁获得多靶点人源化小鼠模型hFcγR/hSA/hFcRn，目前正在研究在该模型中治疗性抗体的PK特性。总的来说，FcγR人源化小鼠模型是测试Fc工程化治疗性抗体效力的新型工具。
A novel translational mouse model for assessment of human STING-targeting therapies
cGAS-STING通路控制着对细胞质中双链DNA的免疫反应，并且已知能够诱导I型干扰素，桥接先天和适应性免疫反应。临床前和临床证据表明，cGAS-STING通路是一个有希望的靶点，可以提高肿瘤的免疫原性，增强肿瘤对ICI的治疗响应。此外，cGAS-STING通路在调节先天免疫对感染的反应中也起着关键作用。我们通过STING靶点人源化构建的小鼠模型，可以表达不同的人源STING变体，从hSTING和WT小鼠分离的脾细胞在2’3’-cGAMP激活后产生相似水平的IL-6、CXCL10和IFN-β，表明hSTING是有功能的。该模型是测试cGAS-STING通路抑制剂或激动剂的有效工具，可用于肿瘤免疫学、感染病学和炎症性疾病研究。
CD28 humanized mouse model for efficacy and safety assessment of CD28-targeting therapies
靶向CD28的激动剂抗体被证明具有抑制肿瘤生长的效果，但由于该靶点的激活可能引发严重的不良事件，该靶点药物的开发面临挑战。在人体内，CD28配体和激动剂在没有TCR结合的情况下就能被诱导产生促炎细胞因子，这种现象在小鼠中未被观察到。这可能与人体内表达的CD28i（CD28异构体）有关，CD28i被认为可以促进人源细胞因子的产生，且在小鼠中不表达。此外，有证据表明，hCD28和mCD28之间的不同信号依赖于细胞内结构域（ICD）中一个氨基酸的差异。我们自主研发的hCD28人源化小鼠模型可同时表达CD28和CD28i，模拟该靶点相关化合物在人体内的作用效果。将hCD28模型与CD3人源化模型进行配繁，以评估联合疗法或靶向CD3/CD28的双特异性抗体的治疗效果。
Novel TFRC humanized mouse model for drug delivery to the brain
中枢神经系统（CNS）疾病种类较多，包括神经退行性疾病、脑肿瘤、脑炎、癫痫等。免疫疗法中血脑屏障（BBB）的存在限制了药物传递进而影响治疗效果。将治疗药物与沿血脑屏障表达的转铁蛋白受体（TFRC）结合的分子进行偶联是一种替代策略，可以有效地将药物输送到CNS。为此，我们构建了一种新的TFRC靶点人源化小鼠模型，在hTFRC小鼠上进行anti-BACE1/anti-TFRC给药，可在小鼠脑区观察到更多的药物含量且淀粉样蛋白Aβ 1-40水平显著降低。证明该靶点是有功能的。TFRC是非常有前景的药物递送靶点，尤其是在脑部疾病的治疗研究中。hTFRC小鼠模型有望在大分子药物递送及疗效评估中发挥重要作用。
上海基锘威在本次大会中于4C馆B63&64设立展台，吸引了众多与会学者的关注。各专家学者对基锘威的品系模型表现出浓厚兴趣，积极咨询各模型特点及其在不同应用场景中的使用情况。此外，我们为大家准备了多种精美纪念品，祝愿各位学者科研顺利！！
第十六届全国免疫学学术大会已圆满闭幕，正是我们对知识的渴望和对科研的不懈追求才能汇聚于此。通过与各位老师的深入交流，基锘威团队对大家在学术研究中遇到的挑战有了更深刻的认识。未来，我们将更加积极地投身于创新模型的研发，以期帮助各位专家和老师突破临床前研究的难关。期待下次会议中能与大家再次相聚！！
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关于我们
genOway，全球知名的动物模型供应商，1999年创立于法国，立足模型原研，并拥有全球独家CRISPR/Cas9基础专利组合(Sigma-Aldrich (Merck)、Berkeley、Broad)许可证，在转基因小鼠、大鼠及细胞模型的研发上取得了显著成果，目前已与全球TOP20药企中的17家、500多家工业及学术机构建立合作。
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