案例解析 | JMP 混料设计在配方开发和优化中的应用

下周四我们将会为大家带来网络直播课《药品工艺表征的关键统计方法与核心流程，60分钟完全掌握》（点击文末【阅读原文】报名），今天这篇文章讲师安老师想要带大家热身一下，一起聊一聊混料设计那些事~

安老师 - JMP 资深数据分析顾问

在配方开发的广阔领域中，混料设计以其独特的方法论和实践应用脱颖而出。与其他设计不同，混料设计强调在限定条件下研究不同成分间的相互作用及其对产品整体性能的影响，通过精心调整原料比例，实现产品性能的最优化。这种设计方法的灵活性、高效性以及其对成本控制的精准度，使其在医药、食品、化工等多个行业中得到了广泛应用。

部分成功的混料设计配方开发案例包括：

药片由活性成分与其他一些辅助成分如稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和填充剂混合制成，其溶解度的高低取决于多种成分的不同组合水平。

各种食品都是通过混合多种配料制成的，通过大量的混合实验确定配料的比例，从而生产出具有适当外观、湿度、质地和风味的蛋糕。

工程师将不同炼油工艺产生的汽油原油和添加剂，通过比例优化以最低成本提高汽油燃烧效率。

涂料/染料是颜料、粘合剂、分散剂、表面活性剂、杀菌剂、抗氧化剂、溶剂或水的复杂混合物，将这些成分按最优比例混合在一起可生产出不滴落、可清洗、色值正确且不吸附灰尘的涂料/染料产品。

本文将深入探讨混料设计的原理与实践，展现其在现代配方开发中的重要作用。

首先应该认识到，混料设计下的配方实验是要研究配方中不同成分的比例组合，而不是成分的总量。如将 3 份组分 A 和 2 份组分 B 混合配制成的配方，无论使用 3 kg 组分 A 和 2 kg 组分 B，还是使用 600mg 组分 A 和 400mg 组分 B，其表现的性能应该都是相同的。

此外在配方中有n 种成分的情况下，如果我们知道除一种成分以外的其他所有成分的含量，我们就可以通过已知所有成分的总和为 100% 的前提来计算剩余成分的含量。

这种求和约束的存在，会产生改变实验区域几何形状和降低维度的效果。对于包含两个自变量的非配方典型设计，设计空间通常可以用一个二维正方形表示。然而在配方设计中，可用的设计空间变成了正方形上的一条对角线。因此，配方设计空间只有一个真正的维度，或者说比典型因子空间的维度少一个。在对三个独立非配方变量进行实验时，典型的因子设计可以用三维立方体表示，与之对应的三个配方成分的混料设计的设计空间则是一个二维三角形。

最后还要注意，混料设计下的配方实验用于描述数据的回归模型没有截距项，二次方（非线性混合）模型没有平方项。

三元图通常用来显示混料设计下的配方实验设计，是设计、分析和解释配方实验和数据的重要工具。

三元图可简单看成一个三角形，有三个顶点和三条边。对于包括 3 个组分（X1，X2，X3）的混料设计：

• X1的比例变化从三角形的底部（X1=0）垂直指向顶部（X1 =1）。

• X2 的比例变化从图左侧（X2 =0）向右下方（X2=1）变化。

• X3 的比例变化从图右侧（X3 =0）向左下方（X3 =1）变化。

三角形区域内任一点的坐标可以通过分别绘制与三角形底边、右边和左边的平行线确定，并且点的坐标总和为 1.0（X1 + X2 + X3 =1）。

在制药行业中，药片片剂的质量和性能对于药物的释放、吸收以及患者的治疗效果具有至关重要的影响。为了满足患者对药物安全、有效和方便的需求，药片片剂的配方设计显得尤为重要。其中稀释剂是药片片剂配方中的重要组成部分，用于增加片剂的体积、改善药物的流动性、提高片剂的成型性和崩解性等。

然而，不同的稀释剂类型和比例对药片片剂的性能产生显著的影响。传统的方法往往依赖于经验和试错法来确定最佳的稀释剂的类型和比例，这种方法既耗时又低效。为了解决这一问题，配方科学家希望通过混料设计了解五种常用稀释剂（乳糖，甘露醇，微晶纤维素，玉米淀粉，磷酸钙）在片剂配方中的作用大小及方向。

出于这个目的，可以考虑使用混料设计中的ABCD筛选设计方法。点选实验设计->经典->混料设计->ABCD设计。

生成的 21 次测试的实验计划，包含四个类型的数据点，分别是顶点，内部点，质点和 50/50 二元混合点。

可以看到 50/50 二元混合点在测试安排上占了很大的测试比重，如果测试成本和时间不允许，也可以考虑只完成前三部分的实验，这时候的设计叫 ABC 设计，这样操作的风险是不能评估完全消除一种成分是否会对响应产生很大影响的情况。

一种变通的方式是在 ABC 设计的基础上手动安排 5 次额外的实验，规则为“每个测试将一个组分设置为零，其他所有组合等浓度设置”，这样能极大的减少测试量，尤其是筛选的参数比较多的情况。

在这个项目中，配方工程师就采用了修改版的ABCD 设计，最终得到 16 次测试的实验计划， 并以此计划执行实验并建立模型，最终结果如下图。

整体模型的调整 R 方为 0.77， 意味着包含主成分的模型解释了大部分的变异。通过效应汇总模型可以看到，如甘露醇（Mannitol），乳糖（Lactose）对片剂的硬度影响最大，可以后期基于混料设计下的格点设计构建多项式响应面模型，进行进一步优化。

参数估计值报表也列出了各个稀释剂对硬度影响的正负关系，虽然各个稀释剂的参数估计值均为正，但是与经典的模型不同，混料设计的参数一般都是相互比较的，因为配方实验中，在总量一定的前提下，一个组分比例变高，意味着其他组分比例变低，所以如果参数估计值比估计值的均值低，就意味着负效应，参数估计值比均值高，就意味着正效应。因此，本例中发现乳糖和甘露醇是正效应，玉米淀粉，磷酸钙和微晶纤维素是负效应。

预测刻画器从可视化的角度更加清晰的显示了各个类型稀释剂对片剂硬度的正负效应，并且利用最大化意愿功能，可以对要求的片剂硬度推荐最佳的稀释剂比例。

最终研究人员，通过混料设计优化了药片片剂不同稀释剂类型和比例，揭示不同稀释剂类型和比例之间的相互作用，为深入理解片剂的物理化学性质提供有力的支持。

在当今的医疗领域，缓释药剂因其能够持续释放药物，减少服药频率，提高患者的依从性，而受到广泛欢迎。但如何优化这些药剂的性能，以满足特定治疗需求，是制药行业面临的挑战。其中聚合物水平和稀释剂的比例对缓释药剂的性能起到关键作用。

传统的药剂开发方法往往依赖于试错法，这种方法既耗时又成本高昂。而混料设计能够通过系统地改变各种因素的水平，找到最佳的聚合物水平和稀释剂比例，从而大大缩短研发周期，降低成本，并提高实验效率。

某新型制剂采用亲水性纤维素聚合物作为药物载体，其在水存在下溶胀并阻止活性成分在片剂中的释放，为了更好的发挥聚合物的作用，现在需要评估制剂中聚合物水平和需要同时添加的三种稀释剂（乳糖、磷酸盐和纤维素）用量变化对缓释效果的影响，响应指标是达到50%药物释放所需要的时间（t50>9.0）。

基于已有知识，聚合物水平和三种稀释剂用量的上下限均不能是 0 和 1（100%），所以可以考虑使用混料设计中的极端顶点设计。

点选实验设计->经典->混料设计->极端顶点设计，填入上表中的信息。软件生成包含 30 次测试的实验计划，研究人员从成本和可完成性考虑，借助软件自动选择其中的 17 次测试。可以通过三元图矩阵，查看 17 个测试的条件分布情况。

按计划执行实验并建立模型，最终结果如下图。

完整模型的调整 R 方为0.8， 意味着当前模型解释了大部分的变异。通过效应汇总模型可以看到，纤维素，聚合物，乳糖及三者的两两交互效应对制剂的缓释效果影响最大。

通过纤维素，聚合体，乳糖的三元图，看到白色部分是符合 t50>9.0 要求的可操作区域，进而可以在白色可操作区域进行配方的选择或者确定设计空间。设计空间可以通过手动进行圈选，但更有效率的方式是通过预测刻画器里的设计空间刻画器功能直接完成，如下图所示。

基于当前模型，可以看到所确定设计空间的特点是高水平聚合物，低水平乳糖。设计空间的确定，将为企业确定制剂配方提供多更灵活的选择。

需要注意的是，在实际研究中，通常响应质量指标不止一个，如材料和制造成本，制造的容易性和制剂的其他特性，如片剂的硬度和脆度等，这时候预测刻画器在面对多响应确定设计空间的研究中将会更高效。

最终该项目通过混料设计优化了缓释药剂中聚合物水平和三种稀释剂的比例，不仅为制药企业带来经济效益，更重要的是为患者提供更安全、更有效的治疗方式。实验设计方法的应用，不仅有助于提升制药行业的科技创新水平，也符合当前医疗领域对于高效、经济和患者友好型治疗方式的需求。

通过案例演示，可以看到混料设计在制药配方开发中发挥了至关重要的作用。通过系统地调整成分比例，有助于快速找到最佳配方，优化新型缓释制剂的性能，并筛选出合适的药片片剂稀释剂类型和比例。这不仅提高了产品质量，而且降低了研发成本，缩短了上市时间。更为重要的是，混料设计为制药行业带来了创新机会，尤其在应对复杂配方问题时，它能够提供更精确的解决方案。随着技术的不断进步，混料设计将继续在制药领域发挥关键作用，为制药企业提供更多优化和改进配方的机会，以满足日益严格的临床需求和市场需求。

在探讨工艺开发与优化的复杂过程时，我们不可避免地会遇到一个关键字——工艺表征。为了更全面地理解工艺表征如何为工艺的优化提供坚实的理论与实践支撑，我们建议您参加下周的 JMP 网络直播公开课《药品工艺表征的关键统计方法与核心流程》。

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