真凶
接诊医生了解了欣欣的病史后，完善了生化、电解质、炎症指标及脏器彩超等检查。令医生不解的是，欣欣发热多日，但是炎症指标没有明显异常，显然不是感染。虽然出现了发热和皮疹，但是皮肤黏膜改变并不典型，也不是川崎病。另外，心脏彩超没有异常，炎症指标也不支持，到底是什么病呢？
医生仔细梳理了欣欣的病史，发现她曾经用过磺胺类药物，难道是过敏性因素？
经过查阅相关文献，医生认为欣欣有可能患有一种罕见病，于是停用一切药物，给与大量糖皮质激素和人免疫球蛋白后，她的体温很快恢复到正常状态，同时身上的疹子也减少了。于此同时，欣欣的检查结果出现了重度转氨酶升高，EB病毒再激活、血常规中变异淋巴细胞数目比例升高、血嗜酸性粒细胞数目比例增高等，符合药物超敏反应诊断标准，至此，困扰欣欣的发热和皮疹原因找到了。
我们知道，药物作用于机体，除了发挥治疗的功效外，还会由于种种原因而产生某些与药物治疗目的无关而对人体有损害的反应，其中药物超敏反应就是一种人体接触药物后引发的严重、可致人死亡的过高免疫应答反应。
医生介绍，药物超敏反应综合征( drug inducedhypersensitivity syndrome，DIHS) ，又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应( drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DＲESS) 是一种由有限特定药物引起、累及多器官系统、威胁生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴发热、皮疹、内脏损害特别是肝炎的三联症状。本病的确切发病率不详（最常见的致敏药物是抗惊厥药和磺胺药，发病率约为1/10 000），致死率可达10%。临床上具有发病延迟、症状迁延、双峰表现、多种不同结构药物交叉过敏及病毒感染等独特的复合特征，呈现多样化表现。
病因与发病机制
DIHS的病因及发病机制与以下因素有关：
遗传
药物
免疫
病毒
临床表现
1、皮疹特征
皮疹开始为麻疹样，逐渐进展为弥漫性、融合性的渗出性红斑，并伴有皮肤滤泡增多，面部、躯干上部和四肢常最先受累。DRESS皮疹面积往往超过50%的体表面积(body surface area，BSA)，同时可能合并面部水肿、浸润性皮损、脱屑和紫癜等症状。近一半的患者存在黏膜累及，通常在一个部位(最常见的是口腔或咽部)，并且不会出现糜烂。BSA受累程度是疾病严重程度的重要标志。超过50%的BSA受累是红斑性的。在20%～30%的患者中，红斑可进展为剥脱性皮炎。也可发生由真皮水肿诱发的疱疹及张力性水疱。
2、系统症状
包括发热(38～40 ℃)、乏力、淋巴结病及与内脏受累相关的症状。30%～60%的病例有弥漫性淋巴结肿大，可为轻度肿大，直径1～2 cm，质地较软。淋巴结活检表现出类似于病毒诱导的淋巴结病或良性淋巴样增生的特征。
3、肝脏
主要表现为肝肿大和黄疸，但大多数情况下肝炎是无症状的。欧洲药物不良反应登记系统(RegiSCAR)提出的评分系统中，将肝脏受累定义为血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)碱性磷酸酶大于正常值上限的两倍以上或至少两个不同日期的正常值上限的1.5倍。肝功能异常通常是轻微和短暂的，但亦可能发生严重的肝功能损害。凝血酶原时间的延长[国际标准化比率(INR)>1.5]，血清胆红素升高或意识障碍提示急性肝衰竭可能。严重肝炎是导致大多数DRESS患者死亡的主要原因。
4、肾脏
表现为急性间质性肾炎，发生率为10%～30%，最常见于别嘌呤醇引起的DRESS。肾脏异常包括肌酐轻度增高，少量蛋白尿，以及尿沉渣中找到嗜酸性粒细胞。
5、肺
非特异性症状，包括咳嗽、发热和呼吸急促/呼吸困难。胸部X线片或CT表现为间质性肺炎和(或)胸腔积液。支气管肺泡灌洗液可找到特异性CD8＋ T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。
6、其他器官
心脏：嗜酸性粒细胞性心肌炎，心包炎；胃肠道：腹泻，黏膜糜烂，出血；胰腺：胰腺炎；甲状腺：自身免疫性甲状腺炎，常出现在晚期，为DRESS的延续；脑：脑炎，脑膜炎；肌肉：肌炎，肌酸激酶增加；周围神经：多发性神经炎；眼：葡萄膜炎；个别报道尚有弥散性血管内凝血、噬血细胞综合征或多器官功能衰竭。
7、实验室检验
异常的实验室指标包括：(1)嗜酸性粒细胞计数> 700/μl的白细胞增多症(占50%～90%)；(2)非典型淋巴细胞增多症，伴有肿大的活化淋巴细胞，淋巴母细胞或单核细胞增多症样细胞(占30%～70%)；(3)血清丙氨酸氨基转移酶增高(比例高达80%)；(4)再次激活的HHV-6和其他病毒(40%～60%)。
诊断
临床上遇到患者服药后出现发热、面颈部和/或手足部特征性水肿性红斑、淋巴结肿大、内脏器官受累和嗜酸性粒细胞升高时，应高度怀疑DIHS目前尚无统一的DIHS诊断标准，如果患者出现以下临床表现或实验室指标异常，应考虑DIHS的可能，符合前5条可确诊DIHS
1、迟发性皮疹：从服药到皮疹出现时间大于3周
2、淋巴结肿大：≥ 2个部位的淋巴结肿大
3、发热：体温> 38 ℃
4、内脏损害：ALT为正常值2倍以上、间质性肾炎、间质性肺炎或心肌炎
5、血液学异常：白细胞升高或降低，嗜酸性粒细胞≥ 1.5 × 109/L或不典型淋巴细胞>5%
6、复发病程：尽管停用诱发药物并给予治疗，疾病仍出现病情复发或加重。符合前5条可确诊DIHS
治疗
早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要，系统应用糖皮质激素是目前DIHS的主要治疗手段。治疗应注意个体化原则，治疗方案应根据内脏器官受累的严重程度选择。应根据患者病史、服用药物的理化特性、潜伏期以及既往报道来判断药物与本病的相关性。
对症治疗包括降温、外用糖皮质激素软膏减轻皮肤症状。不宜采用糖皮质激素冲击疗法以及糖皮质激素冲击治疗无效的重症DIHS患者，可考虑使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。急性期应避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药，药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化。
参考资料
1. 杨娈,温禾,孙青.药物超敏反应综合征的发病机制及治疗进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2023,39(07):538-542.
2. 陈伟明, 张铮铮, 陆国平. 药物超敏反应综合征 [J] . 中国小儿急救医学,2019,26 (5): 321-325.
3. 王宝玺.中华医学百科全书:皮肤病学.北京:中国协和医科大学出版社,2017.
4. 药物超敏反应综合征诊治专家共识[J]．中华皮肤科杂志，2018, 51（11）: 787-790.
5. 焦磊,梁源. 儿童药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状诊疗进展[J]. 中国小儿急救医学,2024,31:(07)：487-492.
