人老骨先老——浅谈骨质疏松症的预防和治疗

骨质疏松症是一种与增龄相关的骨骼疾病。目前我国60岁以上人口已超过2.1亿(约占总人口的15.5%)，65岁以上人口近1.4亿(约占总人口的10.1%，是世界上老年人口绝对数最大的国家。随着社会人口老龄化, 骨质疏松症和骨质疏松性骨折发病率不断上升。研究表明，2016年中国60岁以上的老年人骨质疏松症患病率为36%，其中男性为23%，女性为49%，这说明骨质疏松症已成为我国面临的重要公共卫生问题。

图1.正常骨和骨质疏松骨的显微照片

骨质疏松症最严重后果是骨质疏松性骨折。骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一。发生髋部骨折后1年之内，20%患者会死于各种并发症，约50%患者致残，生活质量明显下降。而且，骨质疏松症及骨质疏松性骨折的医疗和护理，需要投入大量的人力、物力和财力，造成沉重的家庭和社会负担。根据2015年的预测，我国2015、2035 和2050年用于主要骨质疏松性骨折(腕部、椎体和髋部)的医疗费用将分别高达720亿元、1320亿元和1630亿元。2015年已经过去了，医疗费用的确如上所述。

骨质疏松症是可防、可治的。目前我国骨质疏松诊治率过低，骨质疏松的诊断率约为2/3左右，接受有效抗骨质疏松治疗的患者尚不足1/4。因此，必须加强对危险人群的早期筛查和识别，重视骨质疏松症及其骨折的防治，给予高危人群及时的诊断和合理的治疗。

2.1 X射线骨密度测定

双能X射线光密度测定法(DXA)可以测量骨质量和骨矿物质密度(BMD)。根据世卫组织定义，骨质疏松症的光密度诊断是基于对矿物质密度的技术DXA评估，并与相同性别的健康成人的平均值(峰值骨量)进行比较。测量单位由平均骨量峰值的SD表示(T-分数)。BMD也可以通过与相同年龄和性别的受试者的平均值进行比较来表示(Z-分数)。根据世界卫生组织（WHO）规定，T分值小于-2.5 SD，代表诊断骨质疏松症的阈值水平。而且WHO早已经观察到，骨折的风险随着光密度指数的增加而上升。

2.2肌骨超声

肌骨超声研究(QUS)可以提供两个参数(速率和衰减)，它们是骨量和结构完整性的间接指标，主要在手的指骨和跟骨两个部位测量。它的优势在于相对低的成本、易携带性和无辐射，可用于流行病学调查和初次筛选。

2.3传统X线检查

传统X线检查主要根据骨质疏松症最常受累部位（脊柱、肋骨、骨盆、股骨近端、肱骨近端、桡骨远端和跟骨）来诊断骨质疏松症。常用的方法为半定量目测法（SQ）和形态学测定法。SQ方法基于脊柱图像视觉评估的初始阶段，用于脊椎畸形的鉴别诊断；因此，骨质疏松性椎体骨折的视觉分级被认为是骨质疏松症诊断的通用标准(图2)。

图2.基于Genant标准的脊柱畸形评估

2.4脊柱MRI检查

当涉及多椎体时，MRI检查也可作为骨质疏松症及骨质疏松性骨折的检查方式之一。MRI可以通过不同的信号区分新鲜或陈旧的骨折，也可通过椎体内不同的信号预测骨质疏松性骨折的发生。

2.5脊柱CT检查

脊柱CT检查可详细提供椎体内骨组织的分布，但不适用于骨质疏松的常规评估，在某些情况下可以作为MRI的补充检查。

2.6实验室检查

实验室检查指标分为一级指标和二级指标（表1），一级指标是骨质疏松症诊断的关键要素。临床研究提示，患者合并代谢性骨病及继发性骨质疏松症，这些指标会显示异常结果。二级指标在确诊继发性骨质疏松症时至关重要，它们的临床意义必须结合个体患者的病史和临床评估。

表1：一级指标和二级指标

骨质疏松症的诊断和骨质疏松性骨折风险的评估是基于病史、体检、实验室和诊断测试，单一的检查并不能作为诊断依据（图3）。

图3.骨质疏松症的诊断标准

强壮的骨骼是健康身体的关键，骨质疏松的防治应贯穿生命的全过程。骨质疏松性骨折会增加致死率和致残率，因此骨质疏松的预防和治疗至关重要。

3.1基础措施

3.1.1生活方式的调整

（1）加强营养；（2）充足日照；（3）规律运动；（4）戒烟；（5）限酒；（6）避免过量引用咖啡；（7）避免过量饮用碳酸饮料；（8）尽量避免或或少用影响骨代谢的药物。

3.1.2骨健康基本补充剂

目前骨质疏松症发病机理的研究和治疗骨质疏松症的治疗已取得了巨大进展。药物治疗的主要目的是降低骨折的风险并改善骨质疏松症患者的生活质量。已经证明，在开始药物治疗之前，应该确保患者摄入足够的钙（表2）和维生素D，因为这两种元素的组合在促进钙吸收和维持足够的血清钙浓度起到了很大的协同作用。

表2：不同年龄和不同条件下的钙需要量

3.2抗骨质疏松药物

有效的抗骨质疏松药物可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折发生的风险。抗骨质疏松药物按作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他机制类药物及传统中药（表3）。通常首选使用具有较广抗骨折谱的药物(如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠和迪诺寒麦等)。对低、中度骨折风险者(如年轻的绝经后妇女，骨密度水平较低但无骨折史)首选口服药物治疗。对口服不能耐受、有口服禁忌、依从性欠佳及高骨折风险者(如多发椎体骨折或髋部骨折的老年患者、骨密度极低的患者)可考虑使用注射制剂(如唑来膦酸、特立帕肽或迪诺塞麦等)。如仅椎体骨折为高风险，而髋部和非椎体骨折风险不高的患者，可考虑选用雌激素或选择性雌激素受体调节剂(selected estrogen receptor modulators, SERMs)。新发骨折伴疼痛的患者可考虑短期使用降钙素。

表3：防治骨质疏松症的主要药物

地舒单抗是一种IgG2单克隆抗体，通过与核因子kB受体激活因子配体( receptor activator of nuclear kB ligand，RANKL)特异性结合，抑制破骨细胞的形成与分化，显著减少骨吸收并提升骨密度。RANKL被广泛应用于骨质疏松症的治疗，以及实体瘤患者预防骨相关事件和晚期癌症骨转移患者的治疗。地舒单抗与RANKL结合能阻止RANKL与破骨细胞及其前体表面的RANK受体发生作用，从而抑制破骨细胞的活化过程和骨吸收（图4）。此外，地舒单抗与RANKL结合还能降低破骨细胞前体向成熟破骨细胞的分化过程，进一步减少骨吸收。相比传统的双膦酸盐药物，地舒单抗具有更高的特异性和更长的半衰期，因此在临床应用中表现出卓越的疗效和良好的安全性。

图4.地舒单抗作用机制：A.成骨细胞和骨细胞释放的RANKL导致破骨细胞的形成(②，③)和活化(④，⑤)。破骨细胞的激活导致参与胶原和其他蛋白质降解的酶的释放、骨组织空腔形成和骨量减少(⑥) 。为了从生理上抑制骨吸收，破骨细胞产生一种称为骨保护素(OPG)的可溶性诱饵蛋白，该蛋白结合并中和RANKL(①)，从而阻止RANKL结合到破骨细胞。B.地舒单抗的作用方式与OPG相似，通过抑制前体细胞破骨细胞的发育(⑦)以及分化破骨细胞的功能和存活(⑧) 。这导致蛋白质降解酶的释放减少，促进成骨细胞重新填充吸收腔，并使成骨细胞不受抑制。

一项针对地舒单抗治疗绝经后骨质疏松（PMOP）骨折效果及其对骨代谢标志物影响的回顾性研究提示，治疗6个月后，所有PMOP患者的腰椎及股骨颈BMD显著高于治疗前，血清中PINP、CX水平较治疗前明显降低(P<0.01,P<0.001)。根据是否曾有骨折进行亚组分析,骨折组与非骨折组PINP、CIX,VD和Osteocalcin在治疗前、后均无统计学差异(P>0.05)。此药物不良反应发生率低(1/40.2.5%)。无骨折不愈合或延迟愈合情况出现（表4、表5）。因此地舒单抗对PMOP的治疗安全有效，可以显著改善BMD及骨代谢异常。

表4：治疗前后BMD及骨质疏松相关骨代谢指标比较（`x±s，n=40）

表5：骨折组与非骨折组治疗前、治疗6个月后骨质疏松相关骨代谢指标比（ng/ml，x±s，n=20）

地舒单抗具有较强大的抗吸收活性，在临床上可以增加BMD，降低关键部位的骨折风险；同时相比于双膦酸钠盐，医疗成本花费更少，不良事件发生率更低，可以作为患者规范抗骨质疏松治疗的用药选择。

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