原花青素B2介导LKB1/AMPK轴调控糖酵解代谢途径治疗肥胖型多囊卵巢综合征

学术 2025-01-21 08:10 天津

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种以高雄激素血症^[1]、卵巢多囊样改变及持续无排卵^[2]等为临床特征的内分泌代谢性疾病，发病率高达10%～13%^[3]，常伴有肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等临床指征，其发生机制与机体代谢紊乱密切相关^[4]。根据PCOS患者的身体质量指数（body mass index，BMI）指数，通常将多囊卵巢综合征分为“肥胖型”和“非肥胖型”2类^[5]。PCOS患者通常存在糖脂代谢紊乱的问题，而肥胖型PCOS患者患糖尿病、高脂血、冠心病及脑血管疾病的风险更高^[6]。目前，PCOS的临床治疗主要是通过促进排卵，减少雄激素生成和改善胰岛素抵抗的药物以及妇科手术^[7]。然而，大多数临床治疗不能有效减轻PCOS的症状。越来越多的证据表明，传统中药在动物模型和临床研究中对PCOS的治疗具有很大的疗效^[8]。原花青素B2（procyanidins B2，PCB2）是原花青素（procyanidins，PC）的B型二聚体，已被证明比其他PC具有更强的抗氧化和抗炎作用^[9]。本研究建立肥胖型PCOS大鼠动物模型，探究原花青素B2对肥胖型PCOS的治疗作用与机制。PC是一种具有抗氧化、抗炎和抗衰老活性的多酚化合物^[10]，因其在酸性介质中加热产生花青素而得名^[11]，广泛存在于植物和水果中，如葡萄籽、法国海岸松树皮和黑枸杞等^[12]。研究表明，PC可通过调节血清激素水平和抑制氧化应激来改善PCOS大鼠卵巢纤维化^[8]，还可改善PCOS大鼠性激素水平、减轻病理改变、抑制颗粒细胞自噬^[13]。PCB2属于PC的低聚体^[14]，其对颗粒细胞的氧化损伤具有保护作用^[15]，能够提高卵母细胞成熟率并减少氧化应激水平^[16]。然而，PCB2是否具有治疗PCOS的作用尚未报道。肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）是一种多功能激酶，参与调节癌症控制、细胞能量稳态以及血管生成^[1]，可直接磷酸化并激活下游代谢和能量感受器腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK），调控合成代谢过程，降低腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的消耗^[17]，同时促进催化氧化过程（如脂肪酸氧化、糖酵解等）以生成更多的ATP，缓解应激，维持机体的正常代谢^[18]。AMPK作为真核细胞能量调节器，在细胞能量生成、自噬等多种过程中发挥重要作用。LKB1/AMPK通路与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗又是PCOS的主要症状之一^[19]。研究表明，采用补肾化瘀方治疗肾虚血瘀型PCOS患者，可降低血清AMPK、LKB1的mRNA水平^[20]。据此，推测PCB2对肥胖型PCOS的治疗作用可能与LKB1/AMPK有关。

本研究通过建立肥胖型PCOS大鼠模型，探究PCB2对肥胖型PCOS氧化应激以及糖酵解途径的作用，有助于理解PCB2治疗肥胖型PCOS的作用机制，为PCB2的开发、应用以及延缓肥胖型PCOS发病进展提供理论依据。

1 材料

1.1 动物

40只SPF级雌性SD大鼠，6～8周龄，体质量180～200 g，购自成都达硕实验动物有限公司，生产许可证号SCXK（川）2020-0030。动物饲养于重庆市中医院动物房，实验动物使用许可证号SYXK（渝）2020-0001，饲养于温度20～26 ℃、相对湿度40%～60%、12 h光照循环的环境下。本研究动物实验经重庆市中医院实验动物福利伦理委员批准（伦理号2023-DWSY-LHL）。

1.2 药品与试剂

PCB2（批号M4518-01，质量分数99.26%）购自上海奥默生物技术有限公司；脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA，批号252805-10GM）购自美国millipore公司；细胞裂解液（批号A106241120）购自北京兰杰柯科技有限公司；BCA蛋白浓度测定试剂盒（批号24098351）购自上海碧云天生物技术有限公司；伊红染液（批号YE2080）购自合肥博美生物科技有限责任公司；二氨基联苯胺（diaminobenzidine，DAB）试剂盒（批号248070922）购自北京中杉金桥生物有限公司；AMPK（批号10929-2-AP）、LKB1（批号29323-1-AP）、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，‌Bcl-2，批号26593-1-AP）抗体均购自武汉三鹰生物技术有限公司；Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax，批号A19684）、β-肌动蛋白（beta-actin，β-actin，批号3600002125）抗体均购自爱博泰克生物科技有限公司；乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA，批号DF6280）、AMPKα（批号11c4512）、磷酸化-AMPKα（phosphorylated-AMPKα，p-AMPKα，批号49t6850）、肌肉丙酮酸激酶同工酶2（pyruvate kinase isozyme type M2，PKM2，批号AF5234）抗体购自美国affbiotech公司；苏木素染液（批号CR2406041）购自西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司；增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA，批号AC240722069）、HRP标记山羊抗兔二抗（批号AC2412043172）购自武汉赛维尔生物科技有限公司；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3，批号ab32351）抗体购自英国abcam公司；卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、雌二醇（estradiol，E2）、黄体生成素（luteinising hormone，LH）、睾酮（testosterone，T）ELISA试剂盒（批号0240718、20240823、20240816、20240803）购自上海茁彩生物科技有限公司；总蛋白（total protein，TP）、乳酸（lactic acid，LD）、丙酮酸测定试剂盒、ATP含量测定试剂盒（批号20240708、20240813、20240806、20240802）均购自南京建成生物工程研究所。

1.3 仪器

SpectraMAX Plus384型酶标仪（美谷分子仪器有限公司）；徕卡-2016型转轮式切片机（德国徕卡公司）；JT-12S型自动脱水机（武汉俊杰电子有限公司）；BMJ-A型组织包埋机（常州郊区中威电子仪器厂）；PHY-III型病理组织漂烘仪（常州市中威电子仪器有限公司）；BA210型Digital数码三目摄像显微镜（麦克奥迪实业集团有限公司）。

2 方法

2.1 动物分组、造模及给药

大鼠适应性喂养5 d后，按照随机数字表将大鼠分为对照组、模型组、二甲双胍（0.23 g/kg）组及PCB2低、中、高（10、20、40 mg/kg）剂量组，每组6只。造模前连续4 d进行阴道涂片观察大鼠的动情周期变化，除对照组外，其余各组大鼠sc 0.1 mL DHEA（0.6 mg/kg）芝麻油溶液，1次/d，联合高脂饲料喂养30 d；对照组大鼠sc等体积芝麻油，并给予常规维持饲料喂养30 d。于第26～30天连续进行阴道涂片，以阴道上皮细胞持续性角化、排卵周期紊乱及体质量显著增加（P＜0.01）为肥胖型PCOS造模成功标准。造模结束后，各给药组大鼠ig相应药物，对照、模型组大鼠ig等体积生理盐水，1次/d，连续15 d。

2.2 样本采集

观察各组大鼠的生长状况，造模期间每隔4 d称量1次体质量，末次给药后称定大鼠体质量，禁水禁食12 h后，ip 2%戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉采血，4 ℃、4 000 r/min离心，收集上层血清，−80 ℃保存备用。采血后迅速将大鼠处死，剖取卵巢和子宫组织，并称定质量，计算卵巢、子宫指数。将左侧卵巢置于−80 ℃保存、右侧卵巢浸于4%多聚甲醛中固定48 h。

卵巢指数＝卵巢湿质量/体质量

子宫指数＝子宫湿质量/体质量

2.3 HE染色观察卵巢组织形态

卵巢组织固定后，进行石蜡包埋处理，待石蜡完全凝固，制成厚度为4～5 μm的切片，进行脱蜡复水后，采用HE染液对卵巢切片组织染色，置于光学显微镜下观察卵巢组织的病理形态变化并拍照。

2.4 ELISA检测大鼠血清和卵巢组织中激素水平

依据试剂盒说明书检测FSH、‌‌E2、LH、T水平，并计算LH/FSH值。

2.5 免疫组织化学法检测相关蛋白表达

卵巢组织固定后，进行脱水、包埋、切片，经干燥、脱蜡、脱水、漂洗后，加柠檬酸缓冲液提取抗原，用质量分数3%的H₂O₂浸泡10 min，PBS洗涤3次，分别滴加一抗（PCNA，1∶400；Caspase-3，1∶100；AMPK，1∶200；LKB1，1∶100）4 ℃孵育过夜，PBS洗涤3次，加入二抗（1∶100）室温孵育5 min，DAB显色苏木精染液复染，质量分数1%的盐酸乙醇溶液分化3 s，清水冲洗，氨水返蓝，冲洗后进行封片，拍照。用Image-Pro Plus 6.0软件选取相同的棕黄色作为判断所有照片阳性的统一标准，以吸光度（A）值表示蛋白表达水平。

2.6 ELISA检测卵巢组织乳酸、丙酮酸、ATP含量

依据ELISA试剂盒说明书，分别检测各组大鼠卵巢组织中丙酮酸、乳酸和ATP含量。

2.7 Western blotting法检测相关蛋白表达

取各组大鼠卵巢组织样本，加入RIPA裂解液研磨，离心后取上清，BCA法测定蛋白浓度，蛋白样品经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转至PVDF膜，5%的脱脂奶粉封闭，分别滴加一抗（LDHA，1∶2 000；LKB1，1∶1 000；PKM2，1∶2 000；AMPKα，1∶2 000；p-AMPKα，1∶2 000；Bax，1∶2 000；Bcl-2，1∶2 000；β-actin，1∶50 000），4 ℃孵育过夜，二抗（1∶5 000）室温孵育2 h，采用ECL化学发光试剂盒显影，凝胶成像系统拍照，Image-J软件分析目的蛋白条带。

2.8 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计分析，数据以表示，组间比较使用One-Way ANOVA检验，方差齐则采用LSD检验，方差不齐则采用Tamhane’s T2检验。

3 结果

3.1 动情周期观察

造模前进行4 d的阴道涂片，3只大鼠动情周期紊乱，淘汰，用3只备用鼠替换。造模期间，进行2次连续5 d的阴道涂片，第1次于造模后第2天开始，除对照组外，其余组大鼠大部分出现动情周期紊乱；第2次于造模结束前5 d开始，除对照组外，其余组大鼠均出现动情周期紊乱。造模前和造模后阴道涂片典型涂片见图1。

3.2 对肥胖型PCOS大鼠体质量和子宫质量的影响

如图2-A所示，造模结束（第30天）后，与对照组比较，模型组大鼠体质量显著增加（P＜0.01），认为肥胖型PCOS大鼠模型造模成功；如图2-B所示，治疗结束（第57天）后，与对照组比较，模型组大鼠体质量和子宫质量显著升高（P＜0.05、0.01）；与模型组比较，各治疗组大鼠体质量显著性降低（P＜0.01），PCB2高剂量组和二甲双胍组大鼠子宫质量显著性降低（P＜0.05）；与模型组比较，各治疗组大鼠左侧卵巢与右侧卵巢在各组间均无显著性差异。如图2-C所示，卵巢指数在各组间均无显著性差异。与对照组比较，模型组子宫指数显著增加（P＜0.05）；与模型组比较，二甲双胍组子宫指数显著降低（P＜0.05），其余组无显著差异。

3.3 对肥胖型PCOS大鼠血清以及卵巢组织中激素含量的影响

如表1所示，与对照组比较，模型组大鼠血清中FSH、E2含量显著降低（P＜0.01），LH、T含量以及LH/FSH显著升高（P＜0.01）；与模型组比较，PCB2高、中剂量组和二甲双胍组大鼠血清中FSH含量显著升高（P＜0.01），PCB2低剂量组大鼠血清中FSH含量显著升高（P＜0.05），PCB2高、中剂量组和二甲双胍组大鼠血清中E2含量显著升高（P＜0.01）、LH、T含量显著降低（P＜0.01），PCB2低剂量组大鼠血清中E2含量显著升高（P＜0.05），LH、T含量显著降低（P＜0.05）。如表2所示，与对照组比较，模型组大鼠卵巢组织中FSH、E2含量显著降低（P＜0.01），LH、T含量以及LH/FSH显著升高（P＜0.01）；与模型组比较，PCB2高、中剂量组与二甲双胍组大鼠卵巢组织中FSH、E2含量显著升高（P＜0.01），LH、LH/FSH降低（P＜0.01），PCB2低剂量组大鼠卵巢组织中FSH、E2含量显著升高（P＜0.05），LH、LH/FSH降低（P＜0.01、0.001）。

3.4 对肥胖型PCOS大鼠卵巢病变程度的影响

如图3所示，对照组大鼠卵巢组织中可见较多不同发育阶段的卵泡细胞，卵泡结构正常，颗粒细胞层较厚，排列紧致；模型组大鼠卵巢组织中卵泡闭锁，囊肿性卵泡数量增加，颗粒细胞层减薄，排列松散，黄体减少或消失；各剂量原花青素B2和二甲双胍组卵巢病变程度缓解。

3.5 对肥胖型PCOS大鼠卵巢组织细胞增殖、凋亡的影响

如图4-A所示，与对照组比较，模型组大鼠卵巢组织PCNA阳性表达量显著降低（P＜0.01），Caspase-3阳性表达量升高（P＜0.01）。与模型组比较，PCB2高、中剂量组和二甲双胍组大鼠卵巢组织PCNA阳性表达显著升高（P＜0.01），Caspase-3阳性表达显著降低（P＜0.01）。PCB2低剂量组大鼠卵巢组织PCNA阳性表达显著升高（P＜0.05），Caspase-3阳性表达无显著性变化。如图4-B所示，与对照组比较，模型组大鼠卵巢组织中Bax蛋白表达显著升高（P＜0.001），Bcl-2蛋白表达显著降低（P＜0.001）；与模型组比较，各剂量PCB2与二甲双胍组大鼠卵巢组织中Bax蛋白表达显著降低（P＜0.05、0.01），Bcl-2蛋白表达显著升高（P＜0.05、0.01）。

3.6 对肥胖型PCOS大鼠卵巢组织糖酵解的影响

如图5所示，与对照组比较，模型组卵巢中乳酸、ATP含量显著降低（P＜0.001），丙酮酸含量显著升高（P＜0.001）。与模型组比较，PCB2高剂量组和二甲双胍组卵巢中乳酸、ATP含量显著升高（P＜0.001），丙酮酸含量显著降低降低（P＜0.001），PCB2低剂量组卵巢中乳酸含量显著升高（P＜0.05），丙酮酸、ATP含量显著降低（P＜0.05）。如图6所示，与对照组比较，模型组大鼠卵巢组织中LDHA、PKM2蛋白表达显著降低（P＜0.01）；与模型组比较，各剂量的PCB2和二甲双胍组的大鼠卵巢组织中LDHA、PKM2蛋白表达显著升高（P＜0.01）。

3.7 对肥胖型PCOS大鼠卵巢组织中LKB1/AMPK信号通路的影响

如图7所示，与对照组比较，模型组大鼠卵巢组织AMPK、LKB1阳性表达显著降低（P＜0.01）；与模型组比较，PCB2高、低剂量组以及二甲双胍组大鼠卵巢组织AMPK阳性表达显著升高（P＜0.01），PCB2中剂量组数据方差不齐，经Tamhane′s T2 test检验无显著变化；与模型组比较，PCB2各剂量组和二甲双胍组大鼠卵巢组织LKB1阳性表达显著升高（P＜0.05、0.01）。如图8所示，与对照组比较，模型组大鼠卵巢组织中LKB1、AMPKα、p-AMPKα蛋白表达及p-AMPKα/AMPKα显著降低（P＜0.01）；与模型组比较，PCB2各剂量组和二甲双胍组大鼠卵巢组织中LKB1、AMPKα、p-AMPKα蛋白表达及p-AMPKα/AMPKα显著升高（P＜0.05、0.01）。

4 讨论

卵巢颗粒细胞（granulosa cells，GCs）参与卵泡成熟和激素分泌^[21]。卵泡相对封闭的低氧环境使得颗粒细胞糖酵解产物成为颗粒细胞和卵母细胞主要的能量物质来源^[22]。卵母细胞缺乏糖酵解限速酶，其对葡萄糖的利用能力低。颗粒细胞对葡萄糖的亲和力较强，能使葡萄糖转化为乳酸、丙酮酸等基质，并提供给卵母细胞，对卵母细胞的生长起支持、营养作用^[23]。研究发现，PCOS小鼠卵巢中糖酵解关键限速酶LDHA和PKM2的表达较正常小鼠显著降低，乳酸生成减少，而提高PCOS患者卵泡液中乳酸的含量，可减少闭锁卵泡的发生^[24]。

研究发现，PCOS患者的卵泡同正常组相比需要更多的乳酸来维持生长，这一过度需求进一步导致PCOS的卵泡发育障碍。这也从能量代谢水平角度解释尽管PCOS多卵泡发育，但由于颗粒细胞糖酵解抑制，乳酸成减少，颗粒细胞能量来源减少，最终导致颗粒细胞活力下降和凋亡，使卵泡异常闭锁，最终导致少排卵甚至无排卵，加快PCOS发病进程^[25]。本研究结果表明，糖酵解限速酶表达下降，糖酵解代谢紊乱，卵泡囊肿数量增加，加入不同剂量的PCB2以及二甲双胍处理后均不同程度的逆转了以上变化，表明PCB2可能通过调节肥胖型PCOS模型中糖酵解来改善卵泡发育的有效性。

T是卵巢基质膜细胞产生的一种主要雄激素，患有PCOS的女性通常有高血清睾酮水平和高雄激素症的临床表现^[26]。研究表明，肥胖的PCOS患者会产生过量的LH，从而促进卵巢基质和滤泡膜细胞产生过量的雄激素^[27]。雌激素还起着负FSH反馈机制的作用，降低FSH水平，并增加LH/FSH的值。当存在高水平的LH时，卵巢被激活并产生雄激素，但低水平的FSH会阻止卵泡生长，从而造成高雄激素血症和无排卵的恶性循环^[28]。患有实验性PCOS的大鼠表现出高水平的内分泌相关参数，包括T、LH、LH/FSH^[29]。本研究结果表明，模型组血清和卵巢组织中FSH、E2降低，LH、T升高，LH/FSH的值升高。各剂量PCB2和二甲双胍组均不同程度逆转了这些变化。表明PCB2能够调节肥胖型PCOS大鼠的激素水平，进而改善卵巢功能、治疗PCOS。

LKB1/AMPK活性拮抗合成代谢过程，如糖异生、脂肪生成、蛋白质合成和核苷酸合成，并刺激分解代谢过程，如自噬、糖酵解、柠檬酸循环和脂肪酸β氧化^[30]。研究表明，在肥胖型PCOS模型组中观察到AMPKα1，AMPKα2和LKB1的蛋白质和mRNA表达降低。同时观察到激素失调，包括T和LH的表达增加以及E2的表达减少^[2]。本研究中，在肥胖型PCOS模型组中观察到了与其一致的变化，但加入各剂量的PCB2则逆转了以上变化，缓解了肥胖型PCOS的发病进展。上述结果表明，PCB2通过调控糖酵解以及激素水平来缓解肥胖型PCOS大鼠的发病程度，其机制可能与LKB1/AMPK有关。

综上，PCB2可促进PCOS大鼠卵巢颗粒细胞的增殖，并抑制其凋亡，调控激素水平，改善卵泡发育状态，并改善卵巢能量代谢状态，一定程度上逆转糖酵解紊乱，且以上作用可能与LKB1/AMPK有关。本研究为PCB2治疗PCOS的临床应用提供了实验依据。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来源：刘恒炼，冯倩，乔世聪，张艳，夏敏．原花青素B2介导LKB1/AMPK轴调控糖酵解代谢途径治疗肥胖型多囊卵巢综合征 [J]. 中草药, 2024, 56(2): 536-545.

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