针对T细胞的免疫调节药物早已大获成功，像2023 年新晋的药王默沙东的K 药（PD-1），2024H2上半年的战绩延续大涨，定格在 142.17 亿美元；国内，2024年5月31日康方生物公布依沃西（PD-1、VEGF）成为全球首个且唯一单药在III期头对头击败K药产品，至今，股价涨幅超过100%；
针对免疫系统其他组成部分的药物是否也有着广阔市场前景，本文我们一起看看针对补体系统的免疫调节药物。
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免疫的重要组成-补体系统
免疫系统对人体的保护有三道防线，第一道是皮肤、黏膜等、第二道是体液中的杀菌物质、吞噬细胞等、第三道包括免疫器官如胸腺、免疫细胞如T细胞等（如下图），补体系统主要为第二道防线；
其中第一、二道防线又可称为非特异性免疫；第三道防线又称特异性免疫。
02
补体系统是什么及其作用
补体系统是存在于人和动物血液、组织液及细胞膜表面30多种蛋白（组成的一个复杂蛋白质网络，包括补体固有成分、补体受体和补体调节蛋白；因此又被称为补体系统；
补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，同时有研究表明也参与促进特异性免疫反应；在抵御致病微生物、清除免疫复合物和凋亡物质等方面发挥重要作用，主要包括：
①识别外来物质、和受损的自身组分清除上述物质；
②促进机体对上述物质（激活/加强特异性免疫），产生炎症和免疫反应；
③其他作用......。
03
补体系统的作用机制与特点
补体反应过程由一系列的级联（一级级放大传导）酶裂解反应组成，主要有三种激活途径:
①经典途径由抗体触发：IgM或IgG抗体与抗原(如病毒、细菌或自身抗原)结合时，该途径开始激活；
②凝集素途径该途径专注于识别病原微生物表面、重复排列的糖类结构，激活方式类似于经典途径，但初始环节是凝集素(即糖类结合蛋白)而非抗体；
③旁路途径，旁路途径是原始的细胞外补体系统，激活无需抗体或凝集素。
三种途径相对独立又相互联系，都可以合成 C3，随后在 C3 转化酶的介导下，产生 C3a 和 C3b。C3 的裂解促进了 C5 转化酶的形成，进而激活裂解 C5 产生 C5a 和 C5b，这一行为被称为“终端补体激活”。
04
补体系统异常影响上百种疾病
补体系统维持了精妙的动态平衡，一旦平衡被打破之后，无论是过度激活或者抑制都与大量人类罕见、常见疾病密切相关；
在多种罕见病的治疗上，补体药物疗效与商业价值已经得到充分验证，如C5抑制性抗体Soliris 或其二代长效产品Ultomiris年收入超60亿美元；
在免疫性肾病（膜系肾病、狼疮肾病、IgA肾病）、老年性黄斑变性（AMD）、出血再灌注损伤（ischemia reperfusion injuries）、神经退行性疾病等涉及眼科、肾科、心脑血管、器官移植、神经系统等大病、慢病或常见病的发生、发展过程中，补体的作用也在临床和临床前研究中得到一定程度的证实。
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补体药物是什么
补体药物指的是一类专门用于治疗与补体系统异常激活/抑制相关的疾病的药物；药物形式上从小分子，到抗体，到环肽，再到Aptamer（核酸药），双抗；目前以小分子、抗体为主；所以开发上不仅非常了解补体系统的生物学机理，还要在相关药物领域有丰富经验。
早在50年前，便有研究人员提出将补体抑制剂作为治疗药物。然而，直到2007年，由Alexion开发的C5补体抑制剂Sorilis®获批上市，补体药物才真正面世；主要因为补体药品开发过程中存在诸多困难：
一方面，尽管补体对人体的作用已得到广泛共识，但其如何介导疾病，如何影响发病机制尚不明朗。
另一方面，补体系统是一个复杂的蛋白质网络，具有大量通路，起调节作用。即使其中一条补体通路被阻断，补体系统也能通过调节机制“转向”另一条通路，保护人体不受病原体侵袭，但同时也消除了靶点抑制剂的预期临床效果。因此，如何开发出有效阻断补体通路的药物成为一大挑战，包括适应症的选择、补体系统靶点的筛选、药物类型(如单抗、小分子、多肽等)的选择等。
此外，由于补体蛋白广泛存在于人体内，约占血清总蛋白的10%，且代谢速度极快。一旦体内的补体蛋白被激活，将需要高频率大剂量地使用药物进行阻断。因此，补体药物的使用频率及剂量也成为药物开发中的一大考量。
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补体药物发展现状
从获批时间来看，全球第一款补体药物2007年上市，该药2018年在国内上市终结了我国无补体药物的历史；此后，从2021年至今补体药物在全球呈现加速上市趋势；
从适应症来说，2023年以前，补体药物主要针对罕见病适应症，2023年两款补体药物分别获批年龄相关黄斑变性（AMD）相关疾病适应症；标志着补体药物已经逐渐从罕见病拓展至常见病、慢性病；
年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致全球老年人不可逆性盲最主要的原因之一。
临床上，根据病变性质将AMD分为萎缩型（干性）和渗出型（湿性）两种类型。
其中干性AMD占85%~90%，其早期、进展期主要表现为黄斑区玻璃疣（drusen）、视网膜色素上皮（RPE）异常及Bruch膜增厚，晚期则出现RPE局灶性退行性变和光感受器丢失，又称“地图样萎缩（GA）”，甚至发展为脉络膜新生血管（CNV），最终引起中心视力的丧失。
弗若斯特沙利文报告显示，全球干性年龄相关性黄斑变性患者人数连年激增，由2017年的1.778亿人增加至2021年的1.883亿人，预计患者人数将于2025年及2030年分别达到1.977亿人及2.096亿人，市场潜力巨大。
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市场前景广阔
Soliris（依库珠单抗）是全球首个获批的补体药物，与其二代长效制剂Ultomiris两者在23年合计实现超过60亿美元的收入，充分验证了补体药物商业价值；
同时Ultomiris将原先需要每两周给药一次，减少到仅需每八周给药一次。这一革命性的改进，不仅极大地提升了治疗的便利性，减轻了患者的负担，更有助于维持药物在体内的稳定浓度，从而确保治疗效果的持续性和稳定性，其自2018年上市以来，销量快速增长已于2024年H1超过一代药物，完美诠释了长期用药的长效迭代逻辑。
此外，补体药物相关交易也非常活跃，其中最大一笔交易为AZ以390亿美金收购Alexion，Soliris、Ultomiris就是其下产品。
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展望未来
补体系统是人体内非常重要且基础的免疫系统之一，其异常会造成上百种身体异常/疾病，所以补体药物拥有非常广阔的市场前景，也有多款药物/开发公司证明了其商业价值；
但补体系统作用的广泛性与精密性也注定了其拥有复杂的运行机制与体内广泛存在的分布特性，这些特性也给补体药物研发铸造了高壁垒与难度。
2018年第一款补体药物在国内上市（国外2007年上市），结束了国内无补体药物的局面，目前来看，国内专注补体药物开发的公司尚不多，未来存在巨大想像空间。
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