导语：深度对话碰撞研发热点，跨界融合共探行业新篇。2024年11月30日至12月1日，第九届医药创新与投资大会在广州盛大召开。
本届大会特设“代谢创新研发论坛”，特邀北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授和河南科技大学第一附属医院副院长姜宏卫教授共同担任论坛主持，业内多位专家齐聚，聚焦代谢性疾病多维度临床需求、创新药研发靶点、疾病管理优化措施等多个热点问题，呈现了一场精彩绝伦的学术盛宴。
聚焦研发新靶点，审视抗肥胖/MASH药物临床应用前景
论坛上，北京大学肝病研究所所长饶慧瑛教授指出，全球心-肾-代谢性疾病流行加剧，其中肥胖、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）/代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的患病率持续增长，亟需加强及改善疾病管理。
近年来，肥胖和MASH疾病研究不断深入，药物研发逐渐火热。在肥胖治疗药物中，肠道激素靶点具有广阔前景，目前主要聚焦在胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的单靶点/多靶点药物。肥胖相关的GLP-1分泌降低是影响MAFLD的重要途经，减重可从代谢异常源头上改善包括MAFLD/MASH在内的多种疾病，但单纯的体重降低可能不足以完全逆转肝纤维化。
图1. MASH的靶向治疗通路
目前，针对MASH的药物研发方兴未艾，聚焦在改善代谢、抗炎和抗纤维化等多个维度（图1）。包括以改善脂质代谢为主的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂；可减少肝纤维化、改善肝脏脂肪变性、抑制星状细胞分化等作用的成纤维细胞生长因子（FGF）-21类似物；有调节脂质代谢、抗炎、改善胰岛素敏感性等作用的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂等。而基于GLP-1R的单靶点/多靶点药物是目前MASH治疗药物的重要及热点研发方向，其中GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）双靶激动剂可通过GLP-1R间接影响肝脏，GLP-1R/胰高血糖素受体（GCGR）双靶激动剂则可通过直接和间接两种途径影响肝脏（图2）。
图2. GCGR/GLP-1R双靶激动剂对肝脏的直接及间接影响
目前，有多项MASH药物的临床研究正在进行中（图3）。部分在研药物的临床研究已显示出MASH改善/缓解，肝纤维化改善/逆转等诸多维度的临床获益潜力。例如GCGR/GLP-1R双靶激动剂Survodutide在治疗MASH且伴肝纤维化患者的Ⅱ期临床研究结果显示，高达81.8%的受试者(计划治疗，具有配对活检数据的F1-F3期MASH受试者)接受Survodutide治疗后，实现MASH改善且肝纤维化未恶化；高达64.5%的受试者(实际治疗，具有配对活检数据的F2-F3期MASH受试者)接受Survodutide治疗后，实现肝纤维化改善且MASH未恶化。
图3. 全球进行的MASH药物研究概览
从基础到临床，探索肥胖症与肝脏疾病密切关联性探讨
北京大学人民医院邹显彤副研究员从基础研究及临床实践的角度，探讨了肥胖症与肝脏疾病的密切联系。非酒精性脂肪肝（NAFLD）/MAFLD与肥胖症通过多个共病机制互相影响，肥胖症患者肝脏脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等导致肝脏脂肪沉积增加和脂毒性，并可能伴随脂肪性肝炎及肝纤维化的病理状态1-4（图4）。邹教授通过研究结果显示，肥胖、中心性肥胖、高血糖均可导致脂肪肝；脂肪肝可以导致中心肥胖，而不导致肥胖和高血糖。减重在脂肪肝治疗中占有核心地位，而针对肝纤维化及肝癌等肝脏结局，除减重外可考虑联用其他改善肝脏炎症、氧化应激等病生理通路的药物。
图4. MAFLD与肥胖症共病机制
讨论环节，首先在纪立农教授的主持下，多位与会专家围绕代谢疾病药物创新的可持续发展这一话题，展开了热烈讨论。广州市医保局印发了支持创新生物医药产业发展的21条措施，通过推进国谈药落地、扩大“双通道”医药机构数量等方式，积极提高创新药的可及性与可负担性。广州市卫健委则要求医院成立创新药领导小组；并与企业建立深度长期合作，融合两方优质资源，共同促进创新药的研发和转化。此外，上海市卫生和健康发展研究中心金春林主任指出，要把控制体重作为“健康中国”的国家战略对待，抓住关口前移，需要明确的证据支持，从医疗为中心向预防为中心转变。面对越来越拥挤的赛道，企业方也表示将始终坚持以患者为中心，立足长远，关注心肾代谢疾病关键靶点，实现差异化发展。
随后，在姜宏卫副院长的主持下，在场专家共话如何多方共同携手优化肥胖及MASH临床开发和疾病管理现状，现场讨论气氛高涨。
中山大学附属第一医院李延兵教授指出，目前肥胖症和MASH的临床管理存在诸多障碍。一方面，由于患者对疾病的重视程度不足，存在患病率高，但知晓率和治疗率低的问题；另一方面，MASH的治疗仍存在诸多未被满足的临床需求，生活方式干预难以长期坚持，现有药物虽在体重管理、炎症状态改善方面效果良好，但对纤维化的治疗仍有欠缺，新一代药物展现出对纤维化的改善作用。临床亟需开发更多兼顾代谢调节、减重和肝脏病变改善的药物，使患者得到全面且有效的干预效果，特别是能够使处于疾病晚期的患者得到有效治疗。
饶慧瑛教授围绕在研MASH创新药物的临床使用前景进行重点阐述。对于MASH人群的新药研发，主要集中在以GLP-1为基础的靶向代谢改善通路的药物。目前NAFLD已更名为MAFLD，靶向代谢的药物未来成功的可能性更大。但肝纤维化晚期的患者，目前仍缺乏有效药物实现逆转。未来，我们也期待从代谢根源的调节，观察其长期使用对肝纤维化改善的效果。
多科室合作，提供综合性治疗方案，对肥胖症及MASH疾病的有效治疗和管理至关重要。对此，李延兵教授表示肝脏病领域与其他学科间的协作有待加强，希望未来通过更多交流与合作，更深入地揭示疾病的内在机制和相互影响。饶慧瑛教授也表示，综合医院脂肪肝患者多学科诊疗（MDT）面临费用过多等阻碍，但目前院内糖尿病患者筛查肝纤维化等工作已起步，未来可先探索小范围 MDT 或专家联合共管模式，同时加强肝病领域医护人员对患者代谢管理的学习，为患者提供更优质量的医疗。
最后，姜宏卫副院长总结到，肥胖是“万病之源”，肥胖的临床管理及药物研发需要内分泌与代谢科、外科、心内科等多学科协作。创新药物为临床治疗带来革命性的改变，让更多患者受益，同时也促进企业与社会更快更好发展。
本次论坛精彩纷呈、圆满落幕。期待在不久的将来，代谢性疾病治疗领域有更多新进展涌现，越来越多的创新药物将被应用于临床实践，为广大中国患者带来更全面有效的治疗选择，提升患者的生活质量，进一步推动疾病治疗领域高质量发展！
SC-CN-16496
有效期至2025年12月4日
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流
参考文献：
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[2]张佳. 中西医结合肝病杂志, 2024, 34(2):97-103.
[3]Rivera-Íñiguez I. Ann Hepatol. 2023 Jan - Feb;28(1):1008-74.
[4]Arslan N. World J Gastroenterol. 2014 Nov 28;20(44):16452-63.
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