Cardiovasc Res：心脑轴在健康和疾病中的作用：先天和适应性免疫的角色（综述）
文摘
2024-10-05 12:15
澳大利亚
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Simats A, Sager H, Liesz A. Heart brain axis in health and disease: role of innate and adaptive immunity. Cardiovasc Res. Published online August 24, 2024. doi:10.1093/cvr/cvae185 脑-心相互作用的重要性已被越来越多地认识为一个在疾病中发生改变的关键生理轴。在这篇综述中，我们探索中枢神经系统与心血管健康之间的复杂关系，特别关注影响神经和心血管疾病进程的免疫机制。尽管先前的研究已经确立自主神经系统（ANS）在连接大脑和心脏中的关键作用，最近的研究扩大我们对多方面器官间相互作用的理解。因此，作为这些双向交流的中介，循环中的介质包括适应性和先天性免疫系统的免疫细胞及其分泌的免疫因子逐渐成为关注的焦点。因此，在这篇综述中，我们简要讨论ANS的贡献，然后重点介绍沿着心到脑和脑到心轴的先天和适应性免疫机制，说明心血管疾病如何影响认知功能以及脑部病变如何导致心脏并发症。 中枢神经系统（CNS）包括一系列对心脏功能有直接或间接影响的遗传性和非遗传性疾病，统称为脑-心疾病（brain-heart disorders）。在这些疾病中，最为人熟知的有癫痫、卒中、蛛网膜下腔出血、细菌性脑膜炎和创伤性脑损伤（TBI）。 50多年前，最早的电生理学研究强调在经历脑血管意外的患者中存在心电图（ECG）异常，当时“脑血管意外”是用来描述现在公认的各种形式的卒中和出血性事件。George Burch和他的团队对脑血管意外患者的早期研究揭示重要发现，包括QT间期延长和T波倒置，显示出脑事件与心脏功能之间的复杂相互作用。随后，Cropp和Manning等的研究进一步剖析蛛网膜下腔出血中的ECG变化的细微差别，强调这些心脏异常是由于自主神经失调引起的，而不是由于缺血性心脏病本身。这一系列研究强调自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）在脑-心相互作用中的关键作用，特别指出自主神经功能障碍对心力衰竭进展的影响，以及神经退行性疾病对自主控制的影响所引起的复杂临床表现。 历史上，研究脑-心相互作用的重点主要集中在ANS的作用上。自主神经功能障碍在心力衰竭进展中的关键作用已得到充分的记录，突显出最成功的心力衰竭干预是那些解决神经激素激活的外周表现的干预。这些表现源于大脑与心脏之间失调的交流，包括一系列由于ANS对心血管功能调节的失衡所引起的症状和体征。神经退行性疾病影响心脏健康的机制揭示这种关系的复杂性。这些疾病往往导致自主控制的逐渐下降，特别是影响交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）。这种下降表现为各种临床症状，如体位性低血压、出汗异常、神经源性膀胱、男性勃起功能障碍和胃肠道运动障碍。这些症状虽然多样，但其共同的起因是自主调节的障碍，并且其严重程度可能受到身体补偿机制的调节。在另一方面，急性自主功能障碍的表现是由血管、炎症或创伤对ANS的损伤或药物的不良反应引起的，包括对心血管功能的过度控制，这种控制也可能在长期的神经系统疾病中，如睡眠障碍中，成为慢性状况。近年来，研究进一步深入探讨这两个关键器官系统之间的解剖和功能联系。最近的报告进一步详细探讨脑与身体之间这种“硬连线hardwired”连接，强调存在直接通路以促进大脑与心血管系统之间交流的具体证据。 最近的研究拓宽我们对脑-心连接的理解，超越已经确立的自主神经系统在心脑连接中的贡献。最近探索的器官间双向相互作用机制inter-organ bidirectional interactions包括细胞外囊泡和免疫系统。肌肉因子myokines和心肌因子cardiokines的发现作为这种交互中的中介，表明心脏的内分泌功能在与大脑和其他器官的交流中起到作用，这标志着在理解心脑相互作用上的范式转变。这种交流被认为在协调对各种生理和病理状态的反应中起到关键作用。 炎症、心血管疾病与大脑健康之间的相互作用引起重大关注，特别是随着系统性炎症与神经退行性疾病的发病和进展之间的关联数据的出现。慢性炎症与认知衰退或痴呆之间的联系通过炎症标志物（如高敏C反应蛋白，hsCRP）的升高而得到证明，这强调控制炎症对于保持心血管和大脑健康的重要性。特别是，在新冠疫情之后，炎症作为脑健康的致病因素和结果的角色得到认可和进一步支持。纵向研究，如ARIC研究，在建立慢性炎症对大脑微循环的不良影响方面起到重要作用，进一步强调大脑健康、心脏健康和免疫系统功能之间的紧密关联性。 炎症作为脑与心相互作用中的关键因素的日益受到认可，突显在研究和临床干预中需要跨学科的方法。随着我们对这种复杂关系的深入理解，特别是关于炎症作用的理解，很明显这一动态是心血管和神经系统疾病病理生理学中的关键要素。炎症介导脑-心相互作用的复杂通路提示潜在的治疗靶点，为开发减轻炎症对这些关键器官系统影响的策略提供有希望的前景。因此，本综述将集中阐述当前对炎症在脑-心连接中的理解，探讨炎症影响这一关系的潜在机制，并考察其作为治疗干预目标的可行性，旨在减轻心血管和神经系统疾病的交织风险和进展。2. 临床证据的见解：心脏到大脑轴heart-to-brain axis 心血管疾病明确地与脑健康相关，主要通过卒中等临床事件，这种情况通常由房颤或左心室血栓形成引发。这种心血管疾病，尤其是房颤，与脑血管事件风险之间的联系在之前的综述中已有详细描述，因此不会在本讨论中重点介绍。然而，除卒中的风险增加，心血管疾病还与认知功能恶化的风险升高有关，例如冠心病患者中痴呆风险的增加。该关联表明，对于冠状动脉疾病的干预，如冠状动脉旁路移植手术和其他形式的冠状动脉血运重建，可能不会本质上增加术后认知功能下降的风险，而这一风险可能归因于患者的原有心脏病况。此外，心力衰竭患者也显示出认知功能下降的风险。越来越多的证据表明，即使是心脏结构或功能异常或潜在动脉粥样硬化等亚临床心脏疾病，也会显著影响脑健康。例如，不论是否存在房颤，房性心病都与卒中事件、隐匿性脑梗死、脑部MRI上的白质高信号以及痴呆相关。左心室结构的改变，如心肌质量指数增加和壁厚增加，与脑梗死和通过MRI检测到的白质高信号相关。此外，左心室整体纵向应变受损与卒中风险较高相关，尤其是心源性或原因不明的卒中类型。 多个机制被提出用于解释心脏疾病与脑健康之间的关系，突显这些系统之间复杂的相互作用。这一关系中的一个关键因素是与心脏结构和功能异常相关的血管风险增加，而这种风险与卒中、亚临床脑血管疾病、认知功能下降和痴呆相关。连接心血管功能与脑健康的一个特定机制是其对脑部微血管功能障碍的影响。脑-冠连接（C3）研究表明，冠状动脉微血管功能障碍与脑血管疾病的MRI标记和认知功能之间存在关联，支持这一联系。除共同的血管风险，心脏疾病还可能直接影响脑健康。例如，心力衰竭与系统性和神经炎症增加有关——这一潜在关键因素将在后文中进一步详细说明。心脏某些状况中观察到的脑灌注减少，可能在炎症通路的进一步恶化下导致认知功能下降。这些证据支持心血管健康在维持认知功能和大脑健康中起着至关重要的作用。3. 临床证据的见解：大脑到心脏轴brain-to-heart axis 越来越多的临床和实验证据不仅支持从心脏到大脑的因果联系，还表明存在双向关系，突显大脑对心脏的强大影响。尽管脑疾病与心血管并发症之间的关联此前未受到足够重视，但在过去十年中，越来越多的文献显示，各种急性脑损伤，包括缺血性和出血性卒中、蛛网膜下腔出血（SAH）、创伤性脑损伤（TBI）和脑肿瘤等，可能引发心脏并发症。这些并发症可能包括心电图改变，如QT间期延长和左心室舒张功能障碍，甚至急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭和心脏骤停。 脑损伤后心脏并发症可以在初次损伤后的急性期发生，也可以在更长的慢性期内持续，甚至在慢性脑病中也有所体现。事实上，将急性脑损伤视为不仅是脑损伤的直接结果，还可视为慢性状况的认知使人们能够探索超越神经健康的方面，并识别慢性心血管并发症，这些可能与急性脑损伤的长期影响有关。与脑疾病相关的心脏并发症从轻度、可恢复的损伤到更严重的、可能长期存在甚至可能致命的心脏问题不等。 到目前为止，流行病学研究报告指出，在缺血性卒中患者中，即使在没有原发性心脏病的情况下，心脏变化也很普遍。超过60%的急性缺血性卒中患者在发病后24小时内出现心电图异常，包括QT延长、ST段改变和倒置的“脑性”T波。心脏自主神经功能障碍的发生率也很高，从卒中后的数周到数月，患者中有26-77%出现心脏自主神经功能障碍。卒中患者也面临着严重心脏事件的高风险。事实上，数据显示在缺血性卒中后的前三个月内，有10-20%的患者至少发生一次严重的心脏不良事件，28%出现左心室射血分数（LVEF）受损，9-29%出现收缩功能障碍，20-25%表现为舒张功能障碍。心功能受损的卒中患者在出院时表现出较差的功能结果和更严重的残疾。事实上，心脏事件是卒中后死亡的第二大原因。值得注意的是，女性在卒中后发生急性心肌损伤的可能性是男性的2倍，且与短期死亡风险增加相关。在出血性卒中和SAH后，也常发生严重的心血管并发症。超过半数的SAH患者（71%）出现左心室舒张功能障碍，1/3的患者发生心律失常，这与心血管共病风险增加、住院时间延长及SAH后不良结局或死亡相关。在中至重度TBI后也有类似的观察结果。许多研究已经显示，没有既往病史的TBI患者与无TBI病史的人相比，患慢性心血管疾病的风险显著升高。事实上，在20-50%的TBI患者中存在心电图异常，10-20%出现左心室功能障碍，25-35%会经历心肌损伤。 除急性损伤外，心血管事件也可能发生在慢性神经系统疾病中。尽管过去几十年中，心血管疾病与痴呆风险之间的联系变得显而易见，但反向关系尚未得到充分证实。有少数研究表明舒张功能障碍也可能是阿尔茨海默病（AD）患者的早期异常之一，这些患者心肌中存在的Aβ沉积物可能是一个潜在的促成因素。在多发性硬化症（MS）的背景下，一个重要的关注点是MS患者的心血管疾病引起的死亡风险高于普通人群。在MS和帕金森病患者中，约2/3的人表现出心脏自主神经功能障碍。此外，MS患者的心肌梗死和心力衰竭风险增加。在这些MS患者中，疾病进展过程中还观察到急性心脏事件，如阵发性房颤、心源性休克、神经源性肺水肿和应激性心肌病。此外，抑郁和焦虑障碍、精神压力、创伤后应激、精神分裂症或睡眠障碍等其他精神疾病也被认为与心血管并发症有关，并作为独立的风险因素存在。 多数情况下，这些脑病后的心脏并发症的发生通常归因于存在的既往病史和聚合风险因素，包括不可修改的（如年龄和性别）以及可修改的（如高血压、糖尿病、高胆固醇、吸烟和体力活动不足）。然而，在过去几年中，越来越多的人认识到心脏与大脑之间的紧密相互作用不仅仅是这些传统风险因素对两个器官的共同影响的结果。实际上，脑和心脏疾病之间的联系表明额外的潜在因果通路，通过这些通路，脑和心脏之间进行双向交流。这些信号通路包括自主神经和激素，以及免疫细胞和促炎介质如细胞因子等复杂网络，这将在接下来的部分中概述。脑到心双向交流是否完全由这些与疾病相关的信号通路驱动，或者是否也受到先前存在的亚临床合并症的影响，目前尚不清楚。 ANS在大脑和脊髓中展现出复杂的解剖和功能组织。其核心是中枢自主网络（central autonomic network，CAN），它是一个复杂的神经网络，包括皮质区（如岛叶insula、腹内侧前额叶皮质ventromedial prefrontal cortex、前扣带回皮质anterior cingulate cortex）和皮质下区（如杏仁核amygdala、下丘脑hypothalamus）以及脑干brainstem。这些结构共同调节交感和副交感神经系统的功能，以确保对生理需求的精细响应。自主神经元投射对心脏功能进行严格的调节，影响心脏的复极化和心率。此外，心脏还拥有一个固有的心脏神经系统intrinsic cardiac nervous system，通过脊神经spinal nerves和迷走神经vagal afferents传递传入信号，投射到相同的CAN结构中。 ANS功能障碍在许多脑部和心脏疾病中普遍存在，并对随后的致残率和死亡率有重要影响。在急性损伤中，通常会出现SNS活动的增加，这可能是由于下行抑制的丧失，导致兴奋性脊髓回路excitatory spinal circuits的形成。在慢性疾病中，如慢性心血管或神经退行性疾病，自主控制也会逐渐衰退。因此，血液中的儿茶酚胺水平显著升高，与损伤严重程度呈正相关。ANS激活还可能刺激下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，诱发与损伤严重程度高度相关的皮质醇反应cortisol response，这与致残率和死亡率密切相关。在脑部疾病中，ANS反应与损伤部位紧密相关。例如，岛叶皮层的病变会增加心脏并发症的易感性，如血压波动、心律失常和心肌溶解。基底节或丘脑损伤的患者更容易出现高血压和心动过速，这表明脑-心相互作用不仅限于岛叶皮层。半球侧化的问题仍存争议，已有研究表明，双侧岛叶区域对心脏功能和自主控制具有影响。心脏损伤后，心脏迷走传入信号似乎也受到影响，尽管对此的描述还很少。例如，先前的研究表明，心肌梗死后迷走传入信号的减少可能部分归因于副交感传出张力的变化。同样，在心血管改变背景下，急性和慢性疼痛发作也会激活心脏迷走传入信号，并导致交感神经过度活化，这既来自于脊髓伤害性感觉输入的过度（感觉-交感耦合），也通过促进慢性认知或情绪压力，使对其他刺激的交感反应恶化。 ANS活性的失衡作为对脑和心脏损伤的反应，可能加剧继发的心血管并发症。过度暴露于儿茶酚胺会刺激心脏肾上腺素能受体，导致高肾上腺素活性。在急性状态下，交感紧张增加心室的收缩力、心率和心输出量，同时诱发全身血管收缩和静脉紧张增强。然而，长期的交感神经刺激通过诱导线粒体钙超载、氧化应激、渗透肿胀和ATP合成的丧失来加剧心脏损伤，导致心肌细胞坏死、肥大和纤维化。长期的儿茶酚胺暴露还可能减少神经生长因子的表达，导致交感神经纤维丧失，并过度激活NLRP3炎症小体信号，促进IL-1β的产生和心脏适应性肥大。这些后果破坏心内膜传导系统，导致严重的心脏改变、心律失常和左心室舒张功能障碍，加剧心肌衰竭的进展。过度的交感神经放电可能引起阵发性交感神经过度活跃，这可能是由于下行抑制的丧失，表现为心动过速、呼吸急促、高血压、出汗、体温升高和去大脑的运动姿势，这与弥散性脑损伤和不良结局相关。 在精神压力下的交感神经激活——这一尚未充分研究的非传统心血管疾病风险因素——也被证明会促进白细胞的募集和随后的血管炎症，可能导致心血管事件。特定脑区，如运动皮层，会促进精神压力下的造血和骨髓中白细胞的释放，而室旁核paraventricular nucleus则影响单核细胞和淋巴细胞以皮质酮依赖的方式回到骨髓。免疫细胞的这种重新分布削弱适应性免疫，尤其是促进压力介导的上呼吸道感染。相反，双向脑-心轴的传入（心脏/血管到大脑）信号也会影响心血管疾病的发展和进展。患病的血管中不仅在内膜中累积免疫细胞，还在外膜层中形成动脉三级淋巴器官，放大炎症并建立神经免疫心血管界面。 最近的研究显示，衰老会降低心脏神经密度，而清除衰老细胞的治疗可以逆转这种情况。此外，慢性心脏疾病会导致交感神经丧失和松果体功能障碍pineal gland dysfunction，造成睡眠问题，其中颈上神经节superior cervical ganglion的巨噬细胞浸润是一个关键因素。最近的研究表明，睡眠障碍Sleep disturbances进一步损害下丘脑分泌食欲素的正常过程，从而有利于骨髓生成并加速动脉粥样硬化，整体上损害心血管健康。总之，ANS与心血管健康之间的复杂相互作用强调理解和解决ANS功能障碍对减轻继发心血管并发症及改善脑和心脏疾病患者结局的重要性。4.2 系统性免疫Systemic immunity 炎症在许多脑和心脏疾病中作为共同的关键因素，扮演重要角色，对任何此类疾病事件后继发性并发症的发展具有显著作用。事实上，系统性免疫和炎症也是大多数与急性和慢性心脏和脑部疾病相关的危险因素的共同特征，包括高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、高胆固醇、肥胖和老龄化。此外，流行病学研究的一致证据表明，炎症免疫反应与心血管、脑血管和神经系统疾病的风险呈现出强正相关，进一步强调炎症在脑-心双向交流中的重要性（如图1所示）。![]()
4.3 先天性免疫细胞Innate immune cells 脑和心脏疾病中的先天免疫激活和早期促炎反应具有相似的机制。急性损伤促使受压细胞和死亡细胞释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），这些DAMPs被驻留的和循环的先天性免疫细胞识别。这会启动强烈的炎症级联反应inflammatory cascade，包括细胞激活，快速上调细胞因子、趋化因子和白细胞介素等促炎介质，以及随后将先天免疫细胞募集到大脑中。这种初始炎症反应initial inflammatory response不仅局限于局部作用，还涉及血液中的显著免疫反应。常见于脑和心脏疾病的交感神经过度活跃可以通过NE（去甲肾上腺素）刺激肾上腺素能受体进一步激活先天免疫细胞。事实上，通过施用β受体阻滞剂进行交感神经阻断已被证明在降低损伤后循环中的几种促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6））的水平方面有效。交感紧张的增加还会促进造血干细胞和骨髓中的髓系前体细胞的增殖、分化及其从脾脏和骨髓中动员。此外，可溶性促炎因子如IL-1β在骨髓中促进造血，整体增强先天免疫和对损伤的急性系统炎症反应。 实际上，脑和心脏损伤后早期循环中的先天免疫细胞数量增加与较差的预后和恢复情况有关。例如，在心肌梗死几天后，循环中的CD14+单核细胞数量和通过TLR-4（Toll样受体4）测量的单核细胞活化与心力衰竭进展相关，并与6个月后左心室射血分数的恢复呈负相关。同样，入院时高水平的循环单核细胞和中性粒细胞数量与卒中和蛛网膜下腔出血后的预后较差和感染风险增加有关。循环中的促炎细胞因子如IL-6和TNF-α，以及DAMPs（包括双链DNA（dsDNA））也与损伤的范围相关，并与预后不良和复发风险相关。总之，这些证据表明，急性系统炎症反应是损害脑和心脏病变恢复的共同不利因素。 损伤后，激活的先天免疫细胞迅速迁移到受损部位，其中中性粒细胞是最先到达的细胞之一。虽然传统上中性粒细胞被视为主要的致病因素，但目前的理解强调保持微妙平衡delicate balance的重要性，确保中性粒细胞及时募集及其后续的清除或凋亡。这种平衡对于确定中性粒细胞是否加剧炎症或有助于炎症的消退，从而促进心脏愈合和组织修复至关重要。最初，中性粒细胞进入受损的心脏或大脑以清除细胞碎片；然而，不受控制的激活会通过释放颗粒内容物和反应性物质导致附带损伤。它们还分泌促炎介质如IL-1β，这与不良的心脏重构和功能障碍有关。此外，中性粒细胞形成胞外诱捕网（extracellular traps，NETs）并释放细胞外囊泡，可能加剧炎症和损伤。最近的证据还表明，中性粒细胞可能在将单核细胞募集到受损组织中发挥作用，进而影响巨噬细胞的表型，使其趋向于解决和抗炎状态。血液中的单核细胞和单核细胞来源的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages，MDM）在急性损伤后也被募集。在大脑中，浸润的单核细胞和MDM表现出显著的可塑性。最初，它们成为强大的吞噬细胞，有助于坏死细胞的清除，同时加剧神经炎症和神经元损伤。后来，它们对血管的稳定性至关重要，并可能影响附近的MDM和小胶质细胞向抗炎状态转化。类似地，在受损的心肌中，Ly6C-高单核细胞通过CCR2早期积聚在受损部位，与心脏巨噬细胞一起通过释放蛋白水解酶、分泌促炎细胞因子、向T细胞呈递抗原和分泌基质金属蛋白酶（MMPs）来加重炎症、纤维化和组织再生受损。稍后，Ly6C-低单核细胞通过CX3CR1积聚，并可能采用修复功能，促进抗炎细胞因子的释放和组织修复。4.3.2 先天免疫在脑-心轴中的传播Innate immunity dissemination 最近的令人信服的证据表明，急性损伤的系统免疫反应进一步扩散到远离主要病变的区域。因此，先天免疫细胞浸润到远离最初受累器官的“健康”组织中，可能会促进外围继发并发症的发展。例如，在TBI、缺血性卒中、SAH和脑出血（ICH）的实验模型中，在急性脑损伤后，心脏中单核细胞和中性粒细胞的浸润显著增加。这与严重的心脏并发症有关，包括心室颤动和功能障碍，表现为左心室缩短分数、左心室射血分数和心率的降低。在这些脑病中，进行脾切除会逆转与损伤有关的心功能障碍，有的情况下甚至伴随神经和认知功能的改善。在机制上，浸润到“健康”心脏的单核细胞和MDM成为纤维生成生长因子和细胞因子的主要来源，促进炎症微环境的形成并促成纤维化。例如，系统性单核细胞释放TGF-β和MMP-9，增加成纤维细胞活性和胶原合成。巨噬细胞来源的骨桥蛋白（SPP1）增强炎症和纤维化，阻碍心肌细胞传导。巨噬细胞在心脏内分泌的其他促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18，也可能在局部诱发负性肌力效应。 除急性炎症外，TBI和缺血性卒中也导致先天免疫细胞长期浸润到心脏中，随着时间的推移，心脏并发症不断恶化。最近在卒中背景下提出一个可能的因果解释，即这种急性炎症期后的慢性促炎单核细胞在“健康”组织中的持续积累。卒中会急性诱导先天免疫记忆，表现为骨髓来源的循环单核细胞在基因转录特征上的长期促炎状态转变，从而使这些细胞在健康心脏中的长期持续浸润成为可能。这一机制可能解释急性组织损伤后远端器官中共病的发展，但需要进一步研究以探索其他外围组织。 先天免疫细胞在心到脑双向交流中的作用得到临床数据的进一步支持，这些数据显示，蛛网膜下腔出血（SAH）患者的心肌中的中性粒细胞和巨噬细胞数量显著高于对照组。同样，在没有先前诊断心血管共病的情况下，因缺血性卒中死亡的患者中观察到更高的CCR2+浸润性单核细胞。因此，靶向“健康”组织中促炎先天免疫细胞的募集可能对预防继发并发症具有治疗益处。 在系统性炎症的背景下，循环中的促炎细胞因子不仅会局部影响心脏功能，还可以通过间接方式从血液中影响心脏功能。例如，这些介质可以通过在穹窿下器官subfornical organ上调炎症和兴奋性介质来激活交感神经。此外，它们还可以通过在远端重要器官如肺部诱导急性炎症，从而引发肺损伤和水肿，间接影响心脏功能。此外，循环中的促炎细胞因子和DAMPs还激活血管内皮细胞，导致血管结构和通透性的变化，最终引起血管渗漏、纤维化和骨髓中的血管新生。这会导致炎性髓系细胞的产生增加，从而增强全身性炎症。内皮功能障碍还可能破坏血脑屏障的完整性，促成脑血管和神经退行性疾病的发展。在心输出量减少的心血管疾病中，这些脑部并发症进一步加剧，因为脑灌注减少和脑血流稳定性改变进一步影响脑部内皮。此外，来自先天免疫细胞的促炎因子，如中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），会促进血栓形成并形成一个与血小板、红细胞、纤维蛋白和凝血因子结合的基质，与不良的心血管事件相关。这些介质还会促成高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、高胆固醇、肥胖和老龄化等共病的发展，这些共病间接影响脑和心脏损伤后的继发并发症发生率。 越来越多的证据表明，急性脑和心脏损伤后的全身炎症可以持续到慢性阶段，导致长期持续的系统性炎症。实际上，一些回顾性临床研究已经提供证据，证明主要由先天免疫细胞分泌的促炎介质，如IL-6、IL-1β和HMGB1，在缺血性卒中或TBI后24小时到90天的时间范围内仍然在血液中升高。Chaban等人发现，在TBI一年后，其他促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-8、MCP-1和巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1β）仍然处于升高状态。同样，高敏C反应蛋白（hsCRP）水平的长期升高也与冠心病患者的主要心脏不良事件和死亡有关。这种急性损伤后长期持续的炎症状态可能类似于在更为慢性和缓慢进展的心脏和脑部疾病（如慢性心力衰竭和神经退行性疾病）中观察到的炎症环境，这些疾病也以先天免疫激活和持续的低度全身性炎症为特征。例如，慢性心力衰竭患者的IL-1β和CRP水平升高，而IL-6和TNF-α水平与年龄相关的认知衰退有关。最新的证据还表明，其他慢性病，如动脉粥样硬化、精神压力或睡眠障碍，有利于造血和先天免疫细胞的产生，从而也促进全身性炎症。 实际上，精神压力引起的循环前体细胞的动员与不良心血管事件的调整风险增加有关。尽管有所有这些证据，但这种慢性炎症的来源——是由原发疾病引起、由先前存在的炎症共病引起，还是两者结合引起的——尚不清楚，这表明需要进一步的研究。然而，无论其原因如何，慢性炎症和先天免疫激活都是许多具有共同炎症成分的不同疾病的风险因素，包括心血管、脑血管和其他非血管脑疾病。例如，全身性炎症已被确定为老年人认知衰退的早期致病驱动因素，并与阿尔茨海默病（AD）痴呆的风险相关。此外，全身性炎症被认为在具有基础血管共病和既往缺血事件的患者中驱动继发性血管事件。因此，心脏或脑部疾病引起的慢性系统性炎症可能在慢性脑-心双向交流中起重要作用，需要进一步的研究来阐明其潜在的机制和触发因素。尽管过去几十年中的成功有限，最近针对慢性先天免疫和系统性炎症的临床研究突显炎症介导的脑-心双向交流的重要性。例如，在有既往心肌梗死和高残余系统性炎症的患者中测试IL-1β特异性抗体治疗的CANTOS试验显示，它在预防心血管和脑血管并发症方面有效。同样，一项随机对照试验的荟萃分析显示，秋水仙碱治疗显著降低高心血管风险患者卒中的发生率。因此，靶向脑-心轴内的炎症具有防止这两个重要器官继发并发症的临床前景，进一步的试验应探讨其他抗炎方法和药物。4.4 适应性免疫细胞Adaptive immune cells 适应性免疫主要由专门的免疫细胞——主要是淋巴细胞——来调节，在启动免疫反应中起着重要作用。这些反应包括通过主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex，MHC）I和II进行抗原呈递来促进细胞因子和抗体的产生。这些淋巴细胞能够对先前遇到的抗原发展出持久的记忆，从而在随后的暴露中迅速发起更强的免疫反应。适应性免疫的这一特性引起对其在各种心脏和脑疾病中的潜在作用的高度关注，既作为这些病症的启动者也作为持续因素。免疫介导的机制在影响心脏和脑的各种缺血性和非缺血性病理中均有体现，这表明它们作为脑-心轴中介的重要作用，突显在疾病环境中免疫反应的复杂性，需要对其机制和影响有更深入的理解。 淋巴细胞，特别是T细胞，在维持正常脑功能中起着重要作用，影响学习和记忆等过程。研究表明，缺乏T细胞的小鼠表现出认知缺陷，通过重新引入成熟的T细胞可以逆转这种情况，显示T细胞在认知健康中的不可或缺的作用。这表明T细胞对维持健康的免疫状态至关重要，这是大脑最佳功能所必需的。T细胞影响脑功能的机制可能涉及与脑实质内的驻留细胞resident cells以及脑边界brain borders的脑膜层meningeal layers和脉络丛choroid plexus的相互作用。尽管证据日益增多，但这些T细胞的抗原特异性及其对脑健康的具体贡献仍是持续研究的课题，突显免疫系统与中枢神经系统在正常生理条件下的复杂关系。 虽然CNS传统上被视为一个免疫特权区域，但目前的理解认为T淋巴细胞定期监视CNS，维持神经元的完整性并对损伤作出反应。在诸如阿尔茨海默病（AD）等条件下，T细胞功能的不平衡会加剧神经元的丧失。相反，在CNS损伤模型中，T细胞被显示支持神经元的存活和恢复，表明T淋巴细胞在神经退行性病变中的复杂、依赖情境的作用。它们在神经炎症和神经退行性疾病中的病理参与是显著的，例如在多发性硬化症（MS）和AD中，这些疾病突显T淋巴细胞的双重作用。在MS中，免疫细胞（包括T细胞的亚群）靶向髓鞘，导致该病的衰弱效应debilitating effects。相反，在AD中，淋巴细胞（包括T细胞）被建议调节疾病的进展。T细胞，尤其是克隆扩增的CD8+ T细胞，在这些神经退行性病变中渗入大脑和脑脊液，与小胶质细胞相互作用并加剧神经炎症。这些相互作用是通过如CXCL10-CXCR3和CXCL16-CXCR6等信号通路介导的，导致认知衰退恶化，并与tau蛋白病变有关。此外，还有一些证据表明它们可能对疾病的加速起到保护作用。取决于疾病状态或所研究的疾病模型，这些可能相对的功能表明免疫系统在组织维护和修复中的广泛作用，反映淋巴细胞在脑病理中的两面性。这些对淋巴细胞在脑部健康和病理中的作用的见解突显它们在保护和有害效应之间的复杂平衡，这取决于它们的激活情境以及中枢神经系统内的总体免疫反应。 急性脑损伤包括TBI和卒中，会引发系统性免疫反应，涉及淋巴细胞群体（包括T和B淋巴细胞）的显著调节。这一反应通过坏死脑组织释放的DAMPs启动，引发广泛的炎症信号传导并随后募集适应性免疫细胞到大脑。然而，这一初始的促炎反应很快被全身免疫抑制阶段所跟随，其特征是循环中淋巴细胞数量的减少。这一免疫抑制阶段使患者易受感染，突显淋巴细胞在急性脑损伤后既有害又可能具有修复作用的过程。 神经退行性变涉及CNS内的逐渐神经元丧失，免疫系统，尤其是淋巴细胞及其分泌因子在这些病症的发病机制中起着关键作用。外周T细胞和大脑衍生的细胞因子（特别是IL-2）已被证明对神经元的存活非常重要，甚至可能逆转神经退行性过程。这一理解为治疗干预开辟新的途径，集中在调节免疫反应以减轻神经退行性过程，强调探索淋巴细胞在神经退行性病变中的作用对于未来治疗策略的重要性。 淋巴细胞在心血管健康和疾病中的作用越来越受到重视，证据显示它们参与心脏病理的各个方面，包括心肌损伤、修复和与心血管疾病相关的慢性炎症。T细胞，包括CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞，在心脏疾病中扮演重要角色。例如，CD4+ T细胞通过分泌包括IFN-γ和TNF-α在内的促炎细胞因子，促进炎症和纤维化，从而导致不良的心脏重塑。另一方面，调节性T细胞（Tregs）通过减轻炎症和纤维化，展示T细胞亚群在心脏病理中的双重作用。T细胞对心脏疾病的贡献在于其在心肌缺血再灌注损伤中的作用，在这些损伤中，T细胞可能加剧或缓解损害，具体取决于免疫反应期间被激活的T细胞亚群。 B细胞通过抗体的产生和抗原呈递，在心肌损伤后浸润到心肌中并参与炎症反应。这些细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和心力衰竭的进展中起作用。然而，B细胞也表现出保护作用，特别是在组织修复过程中和减轻肥大和纤维化方面，反映B细胞在心脏疾病中复杂的作用。研究强调B细胞的矛盾角色，既显示出有害效应也有愈合作用，这进一步突显理解它们在心血管疾病中的特定功能的重要性。不同淋巴细胞亚群及其分泌的细胞因子之间的相互作用对心脏炎症和重塑产生显著影响。促炎细胞因子会加剧心脏损伤和疾病进展，而抗炎细胞因子和某些淋巴细胞亚群，如Tregs，则促进炎症的消退和组织修复。这种促炎和抗炎反应之间的平衡对于决定心脏疾病的结局至关重要。理解淋巴细胞在心血管疾病中的复杂作用为治疗干预提供新的方向。通过免疫疗法靶向特定的淋巴细胞亚群或调节其活性，有望治疗甚至预防心血管疾病。 总之，尽管对适应性免疫在连接心脑功能的直接双向作用掌握甚少，但具有重叠机制的心脑病理中的关键淋巴细胞亚群的作用表明，这些细胞可能在介导双向脑-心交流中发挥重要作用。例如，T细胞在促进和减轻炎症反应中的作用可以影响卒中后的神经系统结局以及心肌梗死后的心脏重塑。同样，B细胞在脑和心脏疾病中促炎环境中的作用表明疾病进展甚至可能的解决机制。在急性脑损伤（如卒中）中观察到的系统性免疫反应进一步支持这一点，这种反应涉及淋巴细胞群的显著调节，可能同样影响心脏功能。相反，心脏事件可能触发影响脑健康的免疫反应，这表现在心肌损伤后的系统性炎症反应和免疫抑制，可能使个体易患认知障碍或加剧神经退行性过程。淋巴细胞分泌的细胞因子（如白细胞介素-2，IL-2）在神经元存活中具有重要作用，进一步将适应性免疫反应与神经退行性病变和心脏健康联系起来。因此，理解淋巴细胞在中枢神经系统和心血管系统中的复杂相互作用和调节机制可以揭示针对同时影响这两个器官的疾病的新治疗靶点，强调需要综合研究方法来探索适应性免疫在脑-心轴中的完整作用。 本综述中对脑-心相互作用的广泛探索揭示中枢神经系统（CNS）和心血管健康之间复杂的多维关系。最初在脑事件患者中发现心电图（ECG）异常，开启对脑病理与心脏功能复杂相互作用的深入理解。研究进展将调查范围拓宽到包括炎症在脑-心双向交流中的未被认识到的影响。炎症作为这一相互作用中的关键介质的确认，特别是在系统性疾病和新冠疫情数据的背景下，突显对研究和临床干预采取跨学科方法的必要性。心-脑和脑-心轴展示心血管疾病对认知功能的深远影响，以及急性和慢性脑损伤和疾病所引发的心脏并发症。这些相互作用发生的详细机制——从自主神经系统（ANS）的失衡到系统性免疫反应——为潜在的治疗靶点提供窗口，旨在减轻心血管和神经系统疾病的交织风险和进展。随着我们对这些复杂关系的深入掌握，很明显，共享的免疫反应通路是一个有前景的发展方向，可以开发出维持心血管和大脑健康的策略。因此，这篇综述不仅强调当前对脑-心连接的理解，也呼吁进一步调查连接这两个关键器官系统的潜在机制，强调采取综合方法来应对它们呈现的共同挑战的重要性。
