余金权课题组最新JACS：铜催化脂肪族羧酸的γ-C(sp3)−H内酯化

学术 2024-07-30 11:11 江苏

导读

近日，美国Scripps研究所余金权课题组报道了一种简单且通用的游离脂肪族羧酸的γ-内酯化反应。在该反应中，使用廉价的铜作为催化剂，Selectfluor作为氧化剂。一系列三级、苄基、烯丙基、亚甲基和一级γ-C−H键均与体系兼容，成功合成了一系列结构多样的内酯衍生物，如螺、稠合和桥联内酯。值得注意的是，环烷烃羧酸和环烷烃乙酸进行排他性γ-亚甲基C−H内酯化反应，获得了其他方法难以制备的稠合或桥联γ-内酯衍生物。值得注意的是，只有在三级δ-C−H键存在的情况下，才有利于δ-C−H键的内酯化。此外，通过对氨基酸、药物分子和天然产物的后期官能团化以及(iso)mintlactones的两步全合成（迄今为止报道的最短合成路线），进一步证明了反应的实用性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.4c04043）。

正文

脂肪族羧酸是有机化学中普遍存在的起始原料。最近，新配体的开发促进了羧酸导向β-C−H官能团化的快速发展，用于构建不同的C−C和C−杂原子键。然而，通过C−H钯化进行的远端γ-亚甲基C−H活化仅限于环烷烃或二羧酸。自由基介导的C(sp³)−H官能团化提供了一种互补策略，通过从酰胺基（amidyl）自由基转移1,5-氢原子（1,5-HAT）过程，实现了脂肪族酰胺中γ-亚甲基C−H键官能团化（Scheme 1A）。

内酯单元广泛存在于各类天然产物、药物和农药化合物中（Scheme 1B）。近年来，化学家门开发了一系列过渡金属催化游离羧酸的C(sp³)−H内酯化反应，但此类反应存在收率低、底物范围窄、使用贵金属催化剂等弊端。为了解决上述的问题，余金权课题组报道了一种铜催化游离脂肪族羧酸的γ-内酯化反应，合成了一系列结构多样的内酯衍生物，如螺、稠合和桥联内酯（Scheme 1C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过对反应条件的大量优化确认了反应的最佳条件（see SI）：以Cu(CH₃CN)₄PF₆作为催化剂，Selectfluor作为氧化剂，HFIP作为溶剂，90−120℃下反应。值得注意的是，Cu(CH₃CN)₄PF₆与Selectfluor均为廉价、无毒且易于操作的试剂，而且Selectfluor氧化剂的化学计量是驱动Cu(I)/Cu(II)催化循环所必需的。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 1）。研究结果表明，在γ-位含有三级、苄基、烯丙基、亚甲基和一级C−H键的各种游离羧酸，均与体系兼容，可以中等至优异的收率得到相应的螺内酯、稠合内酯和桥联内酯产物2a-2z、2aa-2az和2ba-2bf。其中，该策略可用于氨基酸（1d、1s、1t、1al和1be）和复杂生物活性分子（1l、1ar和1bd）的后期官能团化反应。

Cu(CH₃CN)₄PF₆通常是最佳的催化剂，但在某些情况下（1f−1h、1n、1aj和1ak），Pd(CH₃CN)₂Cl₂表现出相对较高的反应活性和良好的位点选择性。值得注意的是，含有卤素、羰基、羧基、环丁基等活性基团的底物均与体系兼容，这为后期衍生化提供了多种可能。然而，含有极性官能团（如硝基、一级胺和简单吡啶）的底物，与当前条件不相容。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。克级规模实验同样可以63%的收率得到相应的γ-内酯产物2av。同时，2av在碱性条件下水解，可以80%的收率得到γ-羟基酸化合物3a。2av在NaI/TMSCl条件下进行开环碘化反应，可以63%的收率得到trans-γ-碘代脂肪族羧酸化合物3b。2av与PhH在AlCl₃催化下进行Friedel−Crafts反应，可以71%的收率得到γ-芳基取代脂肪族羧酸化合物3c（Scheme 2A）。其次，以4-甲基环己酮为底物，通过Wittig−Horner反应，制备γ-内酯化前体酯1bg，收率为81%。1bg在上述最佳条件下进行铜催化的γ-内酯化反应，可分别获得(±)-Isomintlactone（2bg，收率为43%）和(±)-Mintlactone（2bg′，收率为21%）。值得注意的是，该策略仅涉及两步反应，作为迄今为止最短的全合成（Scheme 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国Scripps研究所余金权课题组报道了一种利用廉价的铜催化剂与Selectfluor氧化剂实现的游离脂肪族羧酸的位点选择性γ-内酯化反应，合成了一系列结构多样的内酯衍生物，如螺、稠合和桥联内酯。非导向HAT反应的选择性由底物之间不同的C−H键的强度决定。此外，γ-选择性可以通过C−H的攫取和随后的分子内环化来形成动力学和热力学上有利的五元内酯。

论文信息

Versatile Copper-Catalyzed γ‑C(sp³)−H Lactonization of Aliphatic Acids

Zhe Zhuang, Tao Sheng, Jennifer X. Qiao, Kap-Sun Yeung, Jin-Quan Yu

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c04043

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