心源性猝死（Sudden Cardiac Death，SCD）是全球范围内心血管疾病相关死亡的主要原因之一。尽管已有众多研究揭示了SCD的相关危险因素，临床上仍然缺乏可靠的生物标志物来精准识别SCD高风险个体。基于此，美国约翰霍普金斯大学的Dan E. Arking教授团队通过大规模蛋白质组学研究，发现了一组与SCD相关的潜在生物标志物，尤其是SVEP1蛋白可能在SCD的发生中发挥重要作用。
研究利用了来自两个大规模的前瞻性队列研究的数据，分别为ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities Study）和CHS（Cardiovascular Health Study）。研究样本包括14,739名参与者，其中435名发生了SCD。研究通过SomaScan平台对参与者的血浆样本进行蛋白质谱分析，并采用Cox比例风险模型评估每种蛋白质与SCD的关联性。为确保结果的准确性，研究在统计分析中调整了多个混杂因素，包括年龄、性别、吸烟史和肾功能等。此外，为了验证特定蛋白质与SCD是否存在有因果关系，研究采用了孟德尔随机化分析。
通过对4,955种蛋白质的分析，共有126种蛋白质与SCD风险显著相关。经过Bonferroni校正后，97种蛋白质与SCD风险呈正相关，而32种蛋白质与SCD风险呈负相关。其中，NT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide），与SCD风险关联最强（HR=1.65, 95% CI: 1.53-1.77）。此外，研究还发现了其他一些与SCD风险增加相关的蛋白质，包括MMP-12（HR=1.68, 95% CI: 1.53-1.85）和HE4（HR=1.50, 95% CI: 1.38-1.63）。另一方面，一些蛋白质（如CILP2和MXRA8）的高表达则与SCD风险的降低有关。
在对这些蛋白质进行孟德尔随机化分析后，研究者发现SVEP1蛋白与SCD之间存在潜在的因果关系。SVEP1是一种在细胞外基质和细胞黏附中起重要作用的蛋白质，已被证明与冠心病、高血压和糖尿病等心血管疾病相关。即使在调整了已知的冠心病和SCD风险因素后，SVEP1仍然表现出显著的关联，提示其可能在SCD发生的病理过程中扮演重要的角色。
为了进一步评估蛋白质对SCD风险的预测能力，研究者还开发了一种基于蛋白质的风险评分（Protein-based Risk Score, PtRS）。该模型基于8种在ARIC研究中与SCD显著关联的蛋白质，包括NT-proBNP、MMP-12、IgA等。研究通过ARIC的留一交叉验证（LOO cross-validation）方法对PtRS模型进行了验证，并发现即使在调整了已知的SCD风险因素后，该模型仍与SCD显著相关。在ARIC队列中，PtRS评分最高个体的SCD风险大约是最低分组的6倍（HR=6.20，95% CI：3.92-9.83）。
该研究也存在一些局限性。首先，SomaScan技术目前只能检测人类蛋白质组的约20%。其次，由于研究主要使用血浆样本，因此难以确定蛋白质的具体组织来源。此外，CHS队列中较少的SCD病例数影响了外部验证的可靠性。最后，研究的纳入人群以白人和黑人为主，未来需要纳入多种族人群。
图.蛋白质谱分析揭示SCD疾病标志物及其潜在临床应用
A. 研究流程图。B. 队列基线资料。C. 主要模型结果的火山图。D. 主要模型结果的森林图，按队列分层。E. 24种与SCD相关的蛋白质的森林图。F. SVEP1孟德尔随机化分析的散点图。G. PtRS开发流程。 H. PtRS关联结果。I. PtRS区分和重新分类结果。
文献来源：
10.1161/CIRCGEN.123.004494
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