Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：减肥；疗效比较；GLP-1RA；RYGB；运动+饮食控制
很多朋友问只靠运动是否能够达到减肥目标。
我们先看Chat GPT4的回答：
仅靠运动来成功减肥是可能的，但通常效果有限，而且比较困难。减肥的基本原理是消耗的热量必须超过摄入的热量，从而产生能量赤字，使身体开始消耗储存的脂肪以补充能量差额。运动确实增加了能量的消耗，有助于建立这种能量赤字，但是如果不结合饮食控制，仅靠增加运动量往往难以达到显著的减肥效果，原因如下：虽然运动可以增加热量的消耗，但是大多数运动消耗的热量相对于总体的日常能量需求而言是有限的。例如，跑步30分钟可能消耗约200-300卡路里的热量，而这可以很容易地通过食用一小份高热量食物如一块巧克力蛋糕来补充回来。大量的运动可能会增加饥饿感，导致食欲增加，从而可能无意中增加食物的摄入量，抵消了运动带来的热量消耗效果。长期而言，身体可能会对持续的高强度运动进行代谢适应，使得基础代谢率降低，这意味着即使不运动时，身体消耗的热量也会减少。尽管如此，运动对健康和体重管理有许多积极的影响，包括增加肌肉量（肌肉组织比脂肪组织消耗更多的热量）、改善心血管健康、提高代谢效率以及改善心理健康等。因此，为了实现有效的减肥和长期的健康管理，建议将运动与健康饮食习惯相结合，控制总的热量摄入，同时增加身体活动水平。实现持久的体重减轻和健康改善需要一个全面的方法，包括饮食、运动和生活方式的改变。ChatGPT说了概况，但作为医学科学家，我们必须要有证据，用数据做量化比较。
由此我们主要从2023年7月STIFEL的报告和Nat Rev Drug Discov在2022年的综述提取信息【1】。再看Nat Rev Drug Discov的数据。靠饮食+运动减肥，短时有点效果，但难以持久；效果最好、且最可持续的是外科减重手术；GLP-1受体激动剂类减肥药的效果居中【1】。
运动加上饮食控制，仅能维持较短时间的减肥效果；想一想，这种方式是人的毅力 PK 人类本性/基因，何其难啊。我们都是吃一顿饿三天而仍能活下来的智人的后代，我们的祖先因特别善于储存能量扛过长时间挨饿而存活下来。脂肪组织就是我们祖先储备能量的关键。当代人类不再忍饥挨饿，但善于储备能量的基因改变不了；我们也不需要每日外出长途跋涉去狩猎。只储备、而极少消耗，不胖才怪。。。所以，正如我们上期指出的，减肥不成功、真不是意志力的事情。通过总结临床试验数据，STIFEL也展示了：运动+饮食控制微效、减肥药有效但药停及反弹、减重手术高效而持久。如下图所示，治疗到48周时，饮食控制+运动的仅减掉1%，诺和诺德及其他几个在研GLP-1RA居中，最好的是礼来的两个药物，减肥效果分别为19.5%和22.1%。这与我们之前提取的数据一致。尽管减肥药的疗效已经获得突破，并且让越来越多的人受益，但目前的问题是：停药后反弹。这主要与GLP-1RA通过模仿自然GLP-1的作用来发挥其减肥效果的主要机制有关。A，增加饱腹感：GLP-1受体激动剂可以减缓胃排空速度，延长食物在胃中的停留时间，从而增加饱腹感，减少食物的摄入量。B，降低食欲：这些药物可以直接作用于大脑中的饥饿中心，减少食欲，从而进一步减少食物摄入。不管是RYGB还是SG，两种外科减重手术都能够获得长久且显著的减重效果。毫无疑问，诺和诺德显然是在GLP-1RA减肥领域处于领先、也是目前盈利最好的公司；而礼来则是布局最好的公司，不仅有疗效最好的减肥药，还针对GLP-1RA现存的问题，在研发口服减肥药，并积极布局减肥增肌。除了已经获批或进入到3期临床试验的GLP-1RA，我们还关注了正在研发的药物，期待能够解决药物作用持久性的问题。正在进行的早期临床试验结果有助于提供可供借鉴的数据。
在4周治疗的早期临床试验中，我们看到有三个GLP-1RA超过诺和诺德或礼来在研最好的减肥药，具有极好的潜力。1）Amgen的AMG 133最值得关注，早期试验中减肥效果可以媲美RYGB手术，而且AMG 133更大的优势是超长效，4周皮下注射一次即可。另外，Amgen还在研发一个小分子口服减肥药，但鉴于辉瑞的两个小分子都遭遇重创，Amgen非常低调、或者说在“偷偷”进行。2）其次，Carmot的CT-868减肥效果也非常好，该公司已被罗氏以31亿美元收购。3）Viking的VK2735也不错，除此之外，该公司也有一个口服减肥药。也由此，Viking也成为下一个备受关注的潜在收购目标。目前大公司的纠结只是在于：下手早了吧，万一2期临床结果不好，打了水漂咋办；下手晚了吧，可供选择就这几个，被其他公司抢走了更惨。也许，因为新冠而发了意外之财、又面临创新药乏力、自己的GLP-1RA失利的辉瑞，更可能发出收购。除了减肥效果，减肥药的不良事件更需被关注。找对了靶点，疗效都不会太差；但研发不好、副作用却会差很大。比如辉瑞的两个口服药折戟，即因为不良反应太多。辉瑞的Danuglipron减肥效果非常好；但是，在Bid po用药下，1期临床试验有16%的因药物不良事件停药，2期也高达14%，所以不得不回到1期尝试做Qd po。另外一个口服药直接停止进一步研发。我们整理的数据库中，还有其他几个处于早期的在研GLP-1RA药物相关不良事件停药率也很高；这些都需要警惕，得早发现、早终止。其中胃肠道反应，成为使用者因药物相关不良事件停药的主要因素。另外，潜在的减肌也是使用者关注的重点，正如礼来的布局。
而注射用药也给使用者带来了很多麻烦，且肽类GLP-1RA始终受制于产量；所以长效注射药和小分子口服减肥药会有更好的临床前景，正如Amgen的布局。
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【1】 Müller TD, Blüher M, Tschöp MH, DiMarchi RD. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):201-223. doi: 10.1038/s41573-021-00337-8. Epub 2021 Nov 23. PMID: 34815532; PMCID: PMC8609996.本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。
编辑：Henry，微信号：Healsan；加好友请注明理由。助理：ChatGPT美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。点击👆；From Bench to Bedside, Healsan Paves the Path.（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源。）
