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关键词：AD；单细胞转录组学；神经元脆弱性；朊病毒疾病；Nature Communications
神经退行性疾病，包括克雅氏病（prion disease）和阿尔茨海默病（ AD），以神经元功能障碍和死亡为特征，其病理过程中特定神经元群体的选择性脆弱性是研究的核心问题。这种选择性脆弱性关系到疾病的发生和发展，而理解其背后的原因可能揭示疾病的发病机制，并为治疗提供线索。克雅氏病由异常折叠的朊蛋白引起，而阿尔茨海默病则以大脑中淀粉样蛋白斑块的积累为特征，尽管两者在临床表现和病理特征上有所不同，但都涉及到神经元的选择性脆弱性，暗示可能存在共同的分子机制【1】。2024年11月23日，Jessy A. Slota 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Nature Communications 上发表题为 Single-cell transcriptomics unveils molecular signatures of neuronal vulnerability in a mouse model of prion disease that overlap with Alzheimer’s disease 的研究论文【2】。本研究利用单细胞转录组学技术，旨在鉴定和表征小鼠模型中对朊病毒易感的神经元亚群，以揭示与神经退行性疾病相关的分子机制。研究发现，朊病毒疾病模型中的神经元表现出与AD患者相似的易感分子特征，这些特征可能影响神经元对朊病毒诱导的损伤的敏感性。研究还发现，朊病毒疾病中的神经元损伤与突触基因表达的一致性降低有关，这为识别和排名朊病毒易感神经元亚群提供了一种新方法。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241123NC）通过单细胞转录组学技术，研究发现朊病毒疾病模型中的神经元展现出与阿尔茨海默病（AD）患者相似的易感分子特征，这些特征可能影响神经元对朊病毒诱导的损伤的敏感性。🔷 突触基因表达的一致性降低：
研究揭示了朊病毒疾病中神经元损伤与突触基因表达的一致性降低有关，这为识别和排名朊病毒易感神经元亚群提供了一种新方法。
🔷 神经元亚群的识别：
研究者能够通过分析突触基因表达的一致性降低来识别和排名朊病毒易感的神经元亚群，包括谷氨酸能、GABA能和中等自旋神经元。
🔷 神经保护蛋白Rbm3的表达：
研究发现，神经保护蛋白Rbm3在朊病毒抵抗的神经元中表达较高，并且在朊病毒感染的不同神经元类别中被显著上调。
🔷 易感与抵抗神经元的基线基因表达差异：
比较朊病毒易感和抵抗神经元的基线基因表达，揭示了可能影响神经元脆弱性的差异。
🔷 朊病毒疾病模型中的行为变化：
研究发现，朊病毒疾病模型小鼠表现出显著的自发行为变化，这些变化与神经炎症有关，并且对治疗干预敏感。
🔷 跨神经退行性疾病的共同性：
通过Meta分析，研究还发现朊病毒和AD之间存在部分重叠的易感相关基因签名，表明不同神经退行性疾病之间可能存在共同的病理机制。
上述发现不仅展示了单细胞转录组学在识别易损神经元方面的潜力，而且为理解神经退行性疾病中的神经元脆弱性提供了分子层面的见解，并强调了不同神经退行性疾病之间的共同性。
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图2. 单细胞RNA测序解析朊病毒和模拟感染小鼠中相似的神经元亚群![]()
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图4. 朊病毒改变的神经元基因表达的RNA-FISH验证![]()
图5. 朊病毒疾病中神经元突触基因表达的一致性降低![]()
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图7. 朊病毒疾病中突触损伤的神经元脆弱性的分子相关性
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图8. 朊病毒与阿尔茨海默病中神经元脆弱性的分子相关性部分重叠
本研究通过单细胞转录组学技术揭示了朊病毒疾病模型中神经元的选择性脆弱性，并发现与阿尔茨海默病共享的分子特征，不仅增进了我们对神经退行性疾病发病机制的理解，特别是神经元如何响应病理性蛋白积聚和突触功能障碍，而且为开发针对性治疗策略提供了新的分子靶点。此外，研究结果强调了跨疾病研究的重要性，提示了可能的共同治疗途径，这对于未来神经退行性疾病的诊断、治疗和药物开发具有深远的科研启发和临床应用前景。
【1】Slota, J. A., Sajesh, B. V., Frost, K. F., Medina, S. J. & Booth, S. A. Dysregulation of neuroprotective astrocytes, a spectrum of microglial activation states, and altered hippocampal neurogenesis are revealed by single-cell RNA sequencing in prion disease. Acta Neuropathol. Commun. 10, 161 (2022).【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-54579-2本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
