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关键词：AD；Aβ免疫疗法；脑体积变化；The Lancet Neurology
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征性病理变化包括脑内β-淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）斑块的累积以及随之发生的脑萎缩，后者作为神经元丧失和突触功能障碍的直接体现，是评估疾病进展和治疗效果的关键生物标志物。在AD的临床试验中，脑体积的减少被用作衡量疾病修饰治疗潜力的重要指标，然而，针对Aβ蛋白的免疫疗法试验中出现了一个意外现象：接受治疗的患者出现了比预期更快的脑体积减少，这与疾病自然进程中的脑萎缩模式不符，引发对治疗安全性和疗效的担忧【1】。
2024年9月18日，Christopher R S Belder 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 The Lancet Neurology 上发表题为 Brain volume change following anti-amyloid β immunotherapy for Alzheimer's disease: amyloid-removal-related pseudo-atrophy 的研究论文【2】。研究发现，接受抗β-淀粉样蛋白免疫疗法的患者表现出的脑体积减少与淀粉样蛋白的清除有关，且这种减少主要发生在脑室和皮层，而海马体体积减少不明显。此外，这种脑体积变化与认知功能的改善相关，而不是加速神经退行性。因此，研究者建议将这种现象称为淀粉样蛋白清除相关的伪萎缩。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240918LN）🔷 脑体积减少与治疗相关：
研究发现，在接受了抗β-淀粉样蛋白免疫疗法的患者中，与安慰剂组相比，治疗组出现了更多的脑体积减少。例如，在gantenerumab的GRADUATE I和II试验中，接受治疗的参与者相对于安慰剂组，脑体积减少分别为3.0%和3.7%的基线（分别超出安慰剂组0.32%和0.47%）。在lecanemab的Clarity-AD试验中，治疗组与安慰剂组相比，脑体积减少为4.1 mL（0.41%的基线），而donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，治疗组与安慰剂组相比，脑体积减少为6.7 mL（0.69%的基线）。
这种额外的脑体积变化与β-淀粉样蛋白斑块的减少相一致，并且与治疗引起的炎症变化或脑脊液动力学变化有关。例如，在gantenerumab的GRADUATE I试验中，皮质体积的减少是全脑体积减少的两倍（0.64%的基线，超出3.3 mL）。在lecanemab和donanemab试验中也观察到了类似的模式。目前的证据表明，这些脑体积变化并不与有害效应相关联。例如，在lecanemab和donanemab的III期试验中，尽管脑体积减少，但治疗组在认知功能下降方面的表现却优于安慰剂组。尽管整体脑体积减少，但海马体（与AD中最为显著的神经退行性变化相关）的体积减少并不明显，这与认知功能的改善相关，而不是加速神经退行性。例如，在lecanemab试验中，治疗组与安慰剂组相比，海马体体积减少0.02 mL（0.3%的基线）。基于当前证据，研究者建议将这些变化描述为淀粉样蛋白清除相关的伪萎缩，这意味着这些变化可能并非代表加速的神经退行性，而是与治疗相关的生理变化。尽管这些脑体积变化在短期内观察到，但其长期轨迹和临床相关性仍不清楚，需要进一步的纵向随访研究来确定。研究强调了对临床试验数据进行患者层面分析的紧迫性，以及对死后脑组织进行检查和评估与生前神经影像学发现的潜在相关性的重要性。上述发现对于理解抗β-淀粉样蛋白免疫疗法的作用机制和评估其长期效果具有重要意义，并为未来的研究方向提供了指导。![]()
图1. 关键试验中的全脑体积和脑室体积结果，展示治疗组与安慰剂组的差异![]()
在临床上，抗Aβ蛋白免疫疗法引起的脑体积减少现象，如果确认为Aβ蛋白清除相关的伪萎缩，而非加速的神经退行性变化，将有助于医生更好地理解治疗的潜在效果和安全性，从而为AD患者提供更精确的治疗决策和监测。
在科研领域，这些发现强调了深入研究抗Aβ蛋白治疗后脑体积变化的长期轨迹和机制的必要性，特别是在淀粉样蛋白清除、炎症反应、脑脊液动力学变化以及与认知功能的关系方面。此外，这些结果也提示科研人员需要开发更敏感的生物标志物和影像学技术，以更准确地监测治疗效果和疾病进展，为未来的治疗策略提供科学依据。
【1】CR Jack Jr, DA Bennett, K Blennow, et al. NIA-AA research framework: toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement, 14 (2018), pp. 535-562.【2】https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00335-1本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
