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关键词：AD；蛋白质基因组学；脑脊液；遗传调控；Nature Genetics
随着基因组关联研究（GWAS）的不断深入，越来越多的疾病相关基因位点被鉴定出来，但如何将这些位点与疾病路径和治疗联系起来仍是一个挑战。特别是在阿尔茨海默病（AD）领域，虽然已经识别出多个遗传位点，但大多数位点的致病基因尚不清楚。脑脊液（CSF）作为与大脑和神经系统疾病密切相关的生物液体，其蛋白质组成的变化与多种神经退行性疾病的病理生理过程密切相关【1】。
2024年11月11日，Carlos Cruchaga 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Nature Genetics 上发表题为 Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease 的研究论文【2】。本研究通过CSF蛋白质基因组学分析，旨在探索与AD相关的蛋白质及其遗传调控机制，以期发现新的治疗靶点和生物标志物，为深入理解AD的分子病理学和开发新疗法提供科学依据。研究发现了38个可能的因果蛋白，其中15个已有药物可用，开发了基于蛋白质组学的AD预测模型，其性能优于基于遗传学的模型。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241111NG）🔷 蛋白质量位点（pQTL）的鉴定：
研究者在3,506个样本中测量了6,361种蛋白质，鉴定出3,885个与1,883种蛋白质相关的pQTL位点，其中包括2,885个新的pQTL位点，这些发现揭示了CSF中独特的遗传调控模式。
研究发现CSF中的pQTL位点具有高度的组织和分子特异性，与血浆和大脑中的pQTL位点重叠较少，这强调了CSF蛋白质在神经生物学中的特有作用。研究识别了166个调控多个蛋白质的遗传区域，其中三个区域（chr3q28、chr6p22.2-21.32和chr19q13.32）与超过50个蛋白质的调控相关，这些区域富含与神经元特异性和神经发育相关的蛋白质。通过整合pQTL位点与AD的GWAS数据，研究者识别出38个可能的因果蛋白质，其中15个已有药物可用，这为AD的治疗提供了新的潜在靶点。研究者开发了一个基于蛋白质组学的AD预测模型，该模型在预测AD状态方面的性能优于基于遗传学的模型，这表明蛋白质水平与疾病状态的关联比遗传标记更直接。研究结果还揭示了一些AD相关蛋白质是已知药物的靶点，为AD的药物再利用提供了新的可能性。上述研究结果不仅加深了我们对AD遗传学和蛋白质调控的理解，而且为未来的治疗提供了新的靶点和生物标志物，为早期诊断和治疗响应的评估提供了新工具。![]()
图1. CSF pQTL在疾病中的一致性以及组织和分子特异性![]()
图2. 三个多效性区域构成神经生物学过程中蛋白调控的热点![]()
图3. 与AD相关的蛋白质在微胶质细胞和免疫相关途径中富集![]()
本研究通过蛋白质基因组学分析揭示了CSF中与AD相关的蛋白质及其遗传调控机制，这对于临床医生而言，提供了新的生物标志物和潜在的治疗靶点，有助于早期诊断和疾病进展的监测。同时，研究中发现的与AD相关的可药物作用的蛋白质为药物再利用提供了新方向。对于科研人员来说，这些发现不仅加深了对AD病理机制的理解，还启发了未来研究应进一步探索这些蛋白质在疾病中的具体作用，以及它们如何通过遗传和分子途径影响神经退行性过程，从而为开发新的治疗策略和干预措施奠定基础。
【1】Bellenguez, C. et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat. Genet. 54, 412–436 (2022).【2】https://doi.org/10.1038/s41588-024-01972-8本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
