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关键词：AD；GWAS；代理表型；遗传相关性；Nature Genetics
随着基因组关联研究（GWAS）的进展，我们对复杂疾病的遗传基础有了更深入的理解。然而，对于像阿尔茨海默病（AD）这样的晚发性疾病，由于生物银行中的研究参与者通常年龄在中年，没有晚发性疾病的诊断，这限制了GWAS的应用。为了解决这一问题，研究者们引入了基于父母疾病史的代理表型GWAS（GWAX），即通过参与者报告的父母疾病史间接研究与晚发性疾病相关的遗传变异。尽管GWAX在复杂疾病遗传研究中迅速流行，尤其是在神经退行性疾病中，但其方法论问题和关联结果的质量尚未充分探索【1】。2024年11月4日，Qiongshi Lu 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Nature Genetics 上发表题为 Pervasive biases in proxy genome-wide association studies based on parental history of Alzheimer’s disease 的研究论文【2】。本研究旨在揭示当前GWAX实践中的主要局限性，特别是由于未校正的生存偏差和父母疾病调查中的非随机参与，导致AD GWAS和GWAX结果之间存在显著差异。
研究发现，当前基于父母病史的AD GWAX方法存在普遍偏差，这些偏差对涉及AD和认知的遗传流行病学应用产生了显著影响。特别是，GWAX结果显示教育程度与AD风险之间存在反直觉的正相关，这与GWAS结果不一致，提示我们在解释基于父母疾病史的代理报告的遗传关联结果时需要谨慎。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241104NG）研究发现，基于父母病史的阿尔茨海默病（AD）GWAX结果与临床诊断的AD GWAS结果之间存在显著差异。这些差异可能是由于未校正的生存偏差和父母疾病调查中的非随机参与所导致。GWAX结果显示教育程度与AD风险之间存在反直觉的正相关，这与GWAS结果相反，后者通常显示教育程度与AD风险呈负相关。通过GSUB（GWAS-by-subtraction）策略，研究揭示了AD GWAX受到生存偏差的影响，即只有那些活得足够长的父母才能被报告患有AD。此外，还发现了与参与父母健康史调查的报告偏差相关的遗传相关性。GWAX结果对AD多基因风险评分（PRS）在晚年认知中的预测性能产生了影响，且与GWAS结果不一致。使用门德尔随机化估计教育对AD风险的因果效应时，也观察到了GWAS和GWAX之间的不一致结果。研究探索了几种减少GWAX偏差的方法，包括控制父母年龄和生命状态以减少生存偏差，以及通过加权GWAS来调整非随机参与偏差。这些方法在一定程度上减少了GWAX结果中的偏差，但并不能完全消除。即使在GWAS和GWAX结果的Meta分析中考虑异质性，也无法完全去除所有偏差，这进一步强调了在GWAX分析中直接减少偏差的重要性，而不是仅依赖于事后的偏差减少。上述研究结果强调了在解释基于父母疾病史的代理报告的遗传关联结果时需要谨慎，并提示未来涉及代理表型的研究设计需要更加严格的方法学考量，以减少偏差并提高结果的可靠性。![]()
图1. AD GWAS和GWAX的顶级关联发现和遗传相关性结果比较![]()
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图3. GWAS-by-subtraction的示意图![]()
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图5. AD GWAS和GWAX与教育程度和冠状动脉疾病的遗传相关性![]()
图6. Meta分析后AD与教育程度和冠状动脉疾病的遗传相关性本研究揭示了基于父母病史的阿尔茨海默病（AD）代理表型基因组关联研究（GWAX）中普遍存在的偏差。
临床上，这些发现强调了在利用GWAX结果指导AD预防和管理策略时必须保持谨慎，因为教育程度与AD风险之间的遗传相关性可能被高估或低估，从而影响对患者风险评估的准确性。
科研上，本研究强调了在设计和分析涉及代理表型的GWAS时需要更加严格的统计方法和偏差校正措施，以确保研究结果的可靠性和有效性。此外，这些发现也提示未来的研究需要开发新的统计工具和方法来更准确地评估和校正GWAX中的偏差，从而提高对AD遗传结构的理解，并为开发新的治疗方法提供坚实的科学基础。
原文链接：
【1】Abdellaoui, A., Yengo, L., Verweij, K. J. & Visscher, P. M. 15 years of GWAS discovery: realizing the promise. Am. J. Hum. Genet. 110, 179–194 (2023).【2】https://doi.org/10.1038/s41588-024-01963-9本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
