陆前进/赵明团队开发出系统性红斑狼疮的潜在新疗法——新型人源化抗CD132单抗
健康
2024-11-20 06:03
湖北
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus， SLE）是一种主要影响育龄女性的慢性自身免疫性炎症。狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）是一种严重并发症，约有一半的系统性红斑狼疮患者会发生狼疮性肾炎，其发病率和死亡率均值得关注。尽管给予了有效的抗炎和免疫抑制治疗，狼疮性肾炎仍会普遍导致慢性肾脏病。在发病5年内，5%-25%的增生性狼疮性肾炎患者的死亡直接归因于肾脏疾病。B细胞在系统性红斑狼疮的发病过程中发挥着核心作用，主要是因为它们能够向自身反应性T细胞呈递抗原、释放炎性细胞因子，并分化为抗体分泌细胞（ASC）——产生致病自身抗体的浆母细胞和浆细。因此，通过去除或抑制B细胞和ASC来治疗系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病，成为一种有吸引力的方法。然而，尽管经过20多年的研究和40多项随机临床试验，目前仍只有一种疗法——贝利尤单抗（belimumab，抗BAFF单抗）——获批用于系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的治疗。但只有少数患者能够在治疗后达到临床缓解。因此，我们对于更有效的治疗药物的需求一直存在。最近的研究显示，T细胞（包括CD4和CD8亚群）在系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎发病机制中同样发挥了核心作用。T细胞通过促进B细胞分化、增殖和成熟来引发组织损伤并促进自身抗体的产生。肾内浸润的免疫细胞中，T细胞占大多数。此外，多种CD4+辅助性T细胞（Th）亚群及相关细胞因子，以及细胞毒性CD8+T细胞，在系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的免疫病理过程中发挥作用。因此，为了提高系统性红斑狼疮治疗的效果，我们必须考虑T细胞的作用。2024年11月17日，中国医学科学院北京协和医学院/中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授、赵明教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus 的研究论文。该研究发现，系统性红斑狼疮（SLE）淋巴细胞中CD132表达增强，有助于产生促炎细胞因子和免疫球蛋白。研究团队开发了新型人源化抗CD132单克隆抗体，命名为2D4，2D4能够有效阻断了IL-21和IL-15，而对IL-2的作用有限，从而抑制了T细胞和B细胞，而不会破坏免疫耐受性。在系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎小鼠模型中显示出了良好的治疗效果，还显示出抑制系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞（PBMC）中促炎因子和自身抗体产生的能力，显示了2D4对系统性红斑狼疮患者的治疗潜力。CD132是包括白细胞介素-2 （IL-2）、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21在内的6种γc细胞因子的共同亚单位。这些细胞因子触发Janus激酶（JAK）的激活，特别是JAK1和JAK3。JAK1与特异性受体亚基（IL-2RB、IL-4RA、IL-7R、IL-9R和IL-21R）结合，而JAK3与CD132相互作用，导致JAK诱导的磷酸化、二聚化和STAT转位到细胞核。γc细胞因子对T细胞和B细胞具有广泛的多效性作用。IL-4和IL-21在促进B细胞活化、增殖、免疫球蛋白类别转换重组和浆细胞分化中发挥重要作用。IL-21或IL-4的缺失导致缺陷抗体和生发中心反应。此外，IL-21还有助于Th17和Tfh细胞的分化。IL-15和IL-21积极参与细胞毒性CD8+T细胞的产生和活性。IL-7是T细胞发育所必需的，而IL-9是晚期T细胞生长因子。γc细胞因子在系统性红斑狼疮的发生发展中扮演着复杂而又不可或缺的角色。系统性红斑狼疮患者血浆中IL-21水平升高，以及IL-21/IL-21R基因多态性与系统性红斑狼疮的发生有关。有证据表明，IL-21通过影响T细胞和B细胞，促进了系统性红斑狼疮中的自身免疫缺陷。血清IL-15水平升高与系统性红斑狼疮的发病机制有关，尤其是在狼疮性肾炎中。IL-15会促进肾脏中CD8+驻留记忆T细胞（TRM）的形成和激活，加剧足细胞损伤和肾小球硬化。IL-4挽救B细胞免于凋亡，被认为促进了狼疮小鼠模型中自身反应性B淋巴细胞的存活。在系统性红斑狼疮患者中，观察到了IL-9水平升高，并且成功控制疾病与降低IL-9浓度相关。可溶性IL-7R水平与系统性红斑狼疮疾病活动程度和抗双链DNA抗体浓度相关。IL-7有助于系统性红斑狼疮中Th17细胞的极化，并且IL-7/IL-7R通路不稳定，从而产生了无视内源性检查点、对抗自身免疫的条件。在这项研究中，研究团队发现，系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血单个核细胞（PBMC）中CD132的启动子区甲基化显著降低，同时伴有淋巴细胞中CD132表达显著升高，促进了促炎细胞因子和免疫球蛋白的产生。同时，鉴于γc细胞因子在淋巴细胞功能和系统性红斑狼疮发病机制中的重要作用，研究团队认为，通过靶向CD132调节其活性是一个有前景的系统性红斑狼疮治疗途径。然而，值得注意的是，在众多γc细胞因子中，IL-2与众不同，多项研究表明IL-2在系统性红斑狼疮中发挥保护作用。在系统性红斑狼疮患者中也观察到IL-2产生不足有助于免疫系统。低剂量IL-2通过促进调节性T细胞（Treg）和抑制Th17和Tfh细胞在系统性红斑狼疮治疗中显示出疗效和耐受性。因此，为优化系统性红斑狼疮的治疗，应尽量减少靶向CD132时对IL-2的抑制作用，旨在维持对Treg细胞的有益影响，确保免疫反应的平衡调节，从而改善系统性红斑狼疮的治疗效果。研究团队开发了一种新的人源化抗CD132单克隆抗体，命名为2D4，2D4能有效阻断IL-21和IL-15，而对IL-2作用有限，从而在不破坏免疫耐受的情况下抑制T细胞和B细胞。2D4是一种γc细胞因子拮抗剂，强效阻断IL-21和IL-15，而对IL-2作用有限在小鼠免疫模型中，2D4几乎抑制了T细胞依赖的抗原特异性B细胞反应。在系统性红斑狼疮狼疮小鼠模型中，2D4通过抑制多种促炎细胞因子和抗双链DNA抗体滴度减轻炎症，还减少了蛋白尿和肾小球肾炎。在狼疮性肾炎中，与贝利尤单抗（belimumab）相比，2D4在改善炎症状态和保护肾功能方面具有更好的疗效。此外，2D4还表现出抑制系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞（PBMC）中促炎因子和自身抗体产生的能力，显示了其对系统性红斑狼疮患者的治疗潜力。强效的2D4有可能显著改善系统性红斑狼疮以及其他复杂自身免疫性疾病的临床结局。总的来说，该研究首次探讨了靶向CD132治疗系统性红斑狼疮的疗效，为系统性红斑狼疮确定了一个新的潜在靶点。实验数据支持2D4是未来系统性红斑狼疮临床试验的一个有希望的候选分子。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02017-6识别微信二维码，可添加药时空小编
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