同位素标记的化合物具有独特的理化性质，因此有机化合物的氢同位素交换反应（HIE）得到了深入研究。在之前的工作中，简单芳烃的氘代大都通过导向基团协助策略来实现定位选择行氘代。在本工作中，作者采用Pd催化的方案，通过在体系中引入吡啶酮类配体建立了一种均相无导向的药物末期HIE方法，该策略可以高效得到氘代与氚代的药物分子。值得注意的是该方案可以使用D2O作为氘源，并且避免了氟化溶剂的使用。
作者首先以D2O为氘源，2-羟基吡啶为配体，1,2-二甲氧基苯作为模型底物在Pd(OAc)2存在下进行反应，反应后底物在不同位置均有适度氘代。随后作者测试了多种2-吡啶酮类配体（见下图），其中高度缺电子的5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇（L19）作为配体的条件下氘代效果最好。作者认为吡啶酮配体除了加速反应速率外，还可以防止催化剂分解，从而提高催化效率。反向氢同位素交换证明了可逆的C-H活化过程。作者对反应条件进行了系统性优化后，最终确定以Pd(OAc)2为催化剂，L19为配体，D2O同时作为氘源和溶剂，在110 ℃下反应时间48 h为最佳反应条件。
得到最优条件后，作者首先将此氘代方案应用于非甾体抗炎药（NSAID），这类药物被广泛用于缓解关节炎等疾病。游离酸布洛芬（1）及其甲酯（2）分别得到了3.70和3.78 D的优异H/D交换效果。酮洛芬甲酯（3）以优异的收率得到了高氘掺入率的产物（7.73 D）。对于其他市售的非甾体抗炎药，非诺洛芬甲酯（4）（5.10 D/分子）和含有游离羧酸的氟比洛芬5（7.18 D）也与该策略兼容，这是首次报道的氟比洛芬全氘代反应。含联芳基的芬布芬甲酯（6）也表现出高水平的氘掺入（5.79 D）。该方案还可以获得全氘代萘普生（7）和萘普生甲酯（8）。含有异吲哚啉和吲哚核的吲哚洛芬甲酯（10）和吲哚美辛甲酯（11）的氘代反应也表现良好。随后作者测试了用于调节糖尿病患者体内胆固醇和甘油三酯水平的降脂药物。含有芳基卤化物官能团的氯贝特（14）成功转化为对应氘代产物，非诺贝特（15）表现出非常高的氘掺入水平（7.18 D）。此外，吉非贝齐甲酯（16）也提供了高水平的氘代程度。然而利血平（17）氘掺入水平较低。这可能是由于其复杂的空间结构阻碍了催化剂的配位。此外一些局部麻醉药物，如苯佐卡因（18）、N-乙酰苯佐卡胺（19）和N-乙酰丁卡因（20），也成功转化为对应的氘代产物。
接下来作者测试了具有不同官能团的各种药物分子和天然产物。奈菲西坦（21）以优异的产率（2.13 D）显示出大量的氘代。咖啡因（22）的芳烃部分、香豆素的甲氧基衍生物（23）、香草醛（24）均得到了高效H/D交换。除了药物和天然产物，该方案也适用于杀菌剂。例如含有吡唑-4-甲酰胺基序的赛达恶烷（30）和苯并二氟吡啶（31）也成功转化为对应的氘代产物。最后一类物质是药物中的常见的简单杂环。吡咯衍生物（35）和苯并噻吩衍生物（36）都以高氘代度和良好的产率转化。此外，吲哚衍生物（37）和（38）在该方案下具有良好的耐受性。并且N-新戊酰吲哚（39）具有优异的H/D交换速率。
此外，作者以非诺贝特为底物，优化了反应条件，最大限度地减少同位素源的数量，同时提供合理的同位素富集和干净的反应谱。这些结果证明了这种方法在合成可用于原料药ADME研究的候选药物的放射性类似物方面的适用性。
作者开发了一种通用的芳烃全氘代方法，该方案采用市售的吡啶酮类配体实现了Pd催化的无导向C / H氘代和芳香药物的氚代。该方法既适用于富电子的芳香族化合物，也适用于缺电子的芳香族化合物，并且具有广泛的官能团兼容性。与现有方法相比，该方案采用D2O同时作为溶剂和同位素源，不需要氟化溶剂。在原料药的氚代类似物合成的背景下，所描述的方法可能提供一个良好的氚代方案，特别是在放射性同位素掺入区域选择性方面。这种方法获得高氘代和高氚代化合物将促进对标记分子生物活性的加速和广泛探索。但在底物方面，芳环不同位置的氘代度还是具有明显的差异，大部分氘代度均在50%一下。
