醛酮脱氧还原制烃是有机合成化学中一类重要的反应。然而，经典的还原及其修正方法仍然存在许多局限。例如，Clemmensen反应需要有毒的还原剂（Hg）以及严苛的反应条件；Wolff-Kishner-黄鸣龙反应则需要高温条件。除此之外，用H2催化加氢进行脱氧反应简便清洁，但反应易燃易爆且与含有双键或三键的底物不兼容。利用氢化物进行脱氧反应更加安全，但化学计量的氢化物使用和催化剂回收困难限制了其工业应用。近年来，研究者已经开发出许多在温和条件下进行的电化学还原方法，但只局限于活性芳香醛和酮类底物。因此，开发出一种普适性好且有效的方法来实现羰基化合物的脱氧还原仍是一个具有挑战性的课题。
近期，南京中医药大学柳忠全课题组报道了一种在电化学条件下，将醛酮化合物脱氧还原为相应的饱和烃化合物的合成方法。该方法在无隔膜的电解池中，使用盐酸作为H/D源实现醛和酮的改进脱氧加氢或氘代反应。结合经典的Clemmensen反应和电化学，作者假设牺牲阳极可作为电子导体，将醛/酮转化为自由基阴离子；自由基阴离子的质子化和脱水会得到一个自由基阳离子，并从阴极获得电子，迅速捕获质子，从而得到相应的饱和烃化合物。为验证这一假设，作者以二苯甲酮为模型底物进行实验探究。实验表明，电流下降会导致收率降低，金属锌作为阳极的还原效率远高于其他金属。使用石墨毡(GF)作为电极和ZnCl2作为添加剂并没有检测到目标产物。增加盐酸用量导致产率略有提高。此外，增加电解质和水的用量影响不大，但使用Bu4NPF6作为电解质，产率提升至74%。最后，使用其他溶剂，如DMF或DCE等并未得到目标产物。随后，作者在优化条件下对各种醛类和酮类进行了评价。各种取代的芳香醛类和脂肪醛类底物都可以完成高效的转化。各种官能团，如酚羟基、乙酰胺基、烯基、卤素、氰基、酯基等均在该体系中耐受。这一结果表明C=O双键的还原速度可能比官能团的还原速度要快得多。此外，作者也研究了一系列酮类底物。实验表明，联芳基、芳基和脂肪酮等均可发生脱氧还原反应。近年来，氘代药物越来越受到人们的关注，开发新的氘标记方法显得尤为重要。因此，作者也研究了醛类和酮类化合物的脱氧氘化。实验表明，这种方法可以应用于各种醛和酮的还原氘代反应。首先，含有各种官能团（如酚羟基、Bpin等）的芳香醛（40-45）均以适中的收率得到高氘代度（> 99%）的二氘还原产物。此外，含有不同官能团（如卤素、二甲氨基、酚羟基、酯基等）的芳基酮类也以中等的收率得到高氘代度的二氘还原产物。值得注意的是，底物54噻吩C2位发生氘代，底物55和56由于酮和烯醇在互变异构过程中导致羰基α位也被氘代。随后，作者将该反应放大到100 g规模，且以60%的收率得到双氘代的产物33。并且，使用该方法也可实现恩格列净的关键中间体57、布洛芬、替米利芬和芬戈莫德等药物的氘代制备。最后，作者基于实验验证H/D的来源，通过自由基捕获实验表明反应有苯基自由基中间体参与。并使用循环伏安法分析了该电化学体系，结果表明质子酸可以促进电子从阴极向π*C=O轨道转移。基于上述实验和相关文献，作者给出了可能的反应机理，首先是酮中O原子的两个p轨道结合两个质子形成质子化酮，这使得π*C=O轨道更缺电子。然后从阴极到质子化酮的电子转移(ET)产生自由基阳离子A，随后脱水生成自由基阳离子。来自阴极的电子和来自酸性水溶液的质子转移到B生成最终产物。阳极ET过程应该是Zn(0)到Zn2+。作者开发了一种改进的电化学醛和酮的脱氧还原过程。这种转化反应可耐受羟基、卤化物、硼、胺、酰胺、酯、乙烯基等多种官能团。此外，使用盐酸作为氘源，在相同的反应条件下可以实现醛和酮的脱氧氘代反应。Sun, Z., Ji, R., Wu, J., Zhao, J., Fang, F., Wang, F., ... & Liu, Z. Q. (2023). Electrochemical Deoxygenative Hydrogenation and Deuteration of Aldehydes/Ketones by Protic Acids in Water. Advanced Synthesis & Catalysis, 365(4), 476-481.
