铬-芳烃络合物的化学选择性1,2-还原氘代

文摘   科学   2023-04-08 09:11   浙江  
芳烃还原反应可以直接从丰富的芳烃原料中制备高价值的脂环化合物,对学术探究和工业应用都具有重要意义。众所周知,完全还原和1,4-还原(Birch还原)分别是生成饱和环己烷和1,4-环己二烯的常见方法。芳烃的1,2-还原反应可以方便的获得1,3-环己二烯,通常用于环加成、共轭加成和其他重要反应,但对于该还原反应却鲜有报道。在低活性芳烃还原方法中,同时兼顾各种活性官能团和化学选择性仍是巨大挑战,而惰性芳烃π键的选择性活化可能是实现这种化学选择性的关键。

最近,氘代反应受到了极大的关注。氘代反应的一个关键问题是开发选择性氘化方法来精确控制标记位置和氘代程度。作者受前人的工作启发,提出了一种假设,如果铬结合芳烃的区域选择性1,2还原可以通过一个氢化物和一个质子的添加来实现,相应的氘代和非氘代试剂的不同组合将产生不同的1,3-环己二烯。基于η6配位对芳烃π键的选择性活化,作者开发了一种芳烃的1,2-还原方法并实现了对其的区域选择性氘代。

结果与讨论:作者使用氢硅烷作为氢化试剂,加入碱作为活化剂。在一锅条件下(entry 1),加入(η6联苯)Cr(CO)3, Ph3SiH(1.6 eq)和KOtBu(1.5 eq),二甲醚为溶剂在0°C搅拌4 hrs,然后用三氟乙酸进行质子化。对照实验表明,氢硅烷的作用对反应结果影响较大(entry 2-5)。当活化剂的碱性较弱时,会导致Ph3SiH的活化失败(entry 6和7)。Me4NF也能实现所需的1,2-还原,并获得不错的结果(entry 8),而四丁基氟化铵只能产生微量的1,2-还原产物(entry 9)。作者进一步研究了不同有机酸对淬灭步骤的影响,盐酸和醋酸也可得到目标产物但产率较低 (entry 10和11)。反应温度升高不利于中间产物的生成,导致反应收率较低(entry 12)。

得到最佳条件后,作者开始考察反应范围。为了解决还原反应中的化学选择性问题,作者首先考察了一系列具有还原敏感官能团的芳烃衍生物,如卤素、酮基、C=C双键、氰基、硝基、酯、酰胺基等。这种温和的1,2-还原方案表现出优异的化学选择性,即仅在金属结合的芳烃π键上发生还原,同时保留还原敏感的官能团(2-11)。这种高化学选择性可归因于通过η6配位对芳烃π键的选择性和高效激活,以及温和氢化物源Ph3SiH的适当选择。对其他具有不同官能团的单、双取代苯衍生物,如缩醛、甲氧基、游离羟基、SiMe3和与药物相关的杂环化合物,也有很高的耐受性(12-28)。通过对三取代苯和四取代苯衍生物的考察,进一步证明了该还原方法的普适性,得到了具有中等产率和区域选择性的多取代1,3-环己二烯(29-31)。此外,目前的1,2-还原方法也成功应用于二苯并呋喃底物(32)和生物活性分子的后期修饰(33-36)。


在上述研究的基础上,作者将氢硅烷通过改变相应的氘化和非氘化氢硅烷与酸的组合来实现相应的区域发散氘化。通过检测一系列苯衍生物,进一步证明了这种位点控制的氘化模式的普遍性,从而得到了一组不同的氘代1,3-环己二烯(40-56)。值得注意的是,在相应的位点上,只需要1.6 eq的Ph3SiD就能达到较高的氘代度(大多数情况下氘代度为>95%)。

为了探究可能的反应机理,进行了对照实验和中间俘获实验。首先,排除了在淬灭条件下1,4-还原产物(Birch型产物)向1,2-还原产物异构化的可能性,支持了1,2-还原猜想。

基于这些实验和之前的机理研究,作者推测了该1,2-还原反应的可能机理。首先,由Ph3SiH和KOt-Bu或Me4NF原位生成的氢化物离子进攻芳烃环,形成η5-环己二烯阴离子中间体I。然后,质子化会产生CrII-H物种II,然后氢化物配体通过内向迁移到环己二烯环的两端之一进行还原消除,完成1,2-还原过程。η4-环己二烯络合物II’是不稳定的,会迅速进行加氢反应,释放出最终的1,3-环己二烯产品。

这种1,2-还原的合成潜力被各种衍生化证明。作者利用1,3-二烯的功能,进行了Diels-Alder和异Diels-Alder反应,得到了桥接化合物。除此之外,作者以市售的4-甲氧基二苯并[b,d]呋喃为原料合成了用于治疗阿尔兹海默症的药物Galanthamine的关键中间体63,并转化为(±)-galanthamine 和 (±)-lycoramine。

小结:
作者开发了一种通过芳烃π键的选择性激活来实现芳烃化学和区域选择性1,2还原的通用高效方案。作者巧妙地使用温和的氢化物克服芳烃π键的低反应性,兼容各种还原敏感基团,并通过改变相应氘代/非氘代硅烷和酸的组合精确控制还原氘代位点以及氘掺入程度。在后续(±)-galanthamine and (±)-lycoramine的全合成实验中证明了该方法在合成反应中优异的应用性。但是该方法需要当量的含Cr化合物来制备铬-芳烃络合物,反应原子经济性较低。
文献来源:Qiu, J. Y., Zeng, W. L., Xie, H., Wang, M. Y., & Li, W. (2023). Chemoselective 1, 2‐Reduction and Regiodivergent Deuteration of Chromium‐Bound Arenes. Angewandte Chemie International Edition, e202218961.

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