银盐催化硝基芳香族化合物的多氘代反应
文摘
科学
2023-04-12 09:14
浙江
硝基芳香族化合物是有机合成中一种重要的合成子，可以通过还原生成多种结构的芳香胺类产物，通过偶联反应生成碳碳键、碳氧键和碳氮键，也可以通过Bartori 吲哚合成反应得到吲哚等。因此，开发硝基芳香族化合物的氘代方法对于这类化合物的后期氘代修饰有着极其重要的意义。近期，浙大宁波理工学院的高章华教授和兰州大学高坤教授合作报道了一种通过银盐催化实现硝基芳香族化合物多氘代的方法。该方法使用碳酸银为催化剂，三苯基膦为配体，重水为氘源，通过HIE反应实现硝基芳香族化合物的高效氘代。在文献调研中作者发现，多氟苯可以通过银盐和钯催化剂的协同实现偶联反应（Organometallics 2012, 31, 1335−1340）；在没有钯催化剂存在的标准条件下，氧化银可实现多氟苯的氘代，而其五元杂化合物则无法氘代。受此启示，作者设想硝基芳香族化合物一方面可以与银盐实现弱配位，另一方面由于硝基的强吸电子能力从而达到多氟苯的效果，在配体的存在下可以实现硝基苯类化合物的氘代。作者以硝基苯为底物，测试了一系列的反应参数如催化剂、配体、溶剂、碱、及氘源的种类及用量及其温度等，确定了反应的最优条件：1.0 mmol的底物，5 mol%碳酸银，15 mol%三苯基膦，1.0 eq的碳酸钾及100 μL的甲叔醚和1.0 mL的重水，在120 ℃下反应16 hr。在该条件下可以得到邻位氘代度大于90的硝基苯，同时其邻位的氘代度大于30。此外，反应可以放大至克级且其邻间位的氘代度微有提高。得到优化条件后，作者对反应底物进行了扩展。当取代基为甲基、甲氧基或卤素时，其邻位，间位可以得到较好的氘代度。甲基在硝基邻、间或对位时（12-d’,13-d’,14-d’），其氘代度数据完全不同。其它吸电子基团或者供电子基团，卤素及其五元杂环等均可以得到较好的氘代度，但是当涉及六元杂环时，氘代度相对较差；部分对水和碱敏感的官能团如酯基、氰基、醛基、羧酸等均不能皆容。此外，药物甲硝唑（14-d）、氟他胺（35-d）及其它复杂化合物（36-d，37-d）可以实现其末代氘代。而氯霉素（38）及尼卡巴嗪（39）则发生分解而无法实现氘代反应。随后，作者通过控制实验探索其可能的反应机理。首先，添加TEMPO并不影响反应的进行，排除其自由基机理的可能性。通过实验测定其KIE值大约2.0，说明其C-H键的断裂是决速步骤。最后，当底物为非硝基化合物时（甲氧基，三氟甲基），芳香环上无法氘代，说明硝基必须存在。由此推断其反应机理如下：硝基与银盐形成弱配位，然后通过CMD机理形成邻位的银盐，从而实现邻位的氘代，然后通过银盐的接力传递和CMD机理实现其间位的氘代。小结：作者开发了一种碳酸银催化的硝基芳香族化合物的氘代方法，该方法可用于多种硝基芳香族化合物的邻/间位高效氘代。此外，作者通过计算化学辅助手段，对于反应在间位和对位氘代的可能机理进行了初步探讨。但是，该反应对于多种活性官能团，如氰基、醛基、羧酸等均无法兼容，在反应适用范围上具有一定的局限性。文献来源：Tang, J., Kong, J., Xu, H., Jiang, Z. J., She, Y., Bai, J., ... Gao, Z. & Gao, K. (2023). Multideuteration of Nitroaromatics by Silver-Catalyzed Hydrogen-Isotope Exchange. The Journal of Organic Chemistry, 88(3), 1560-1567.
