吲哚作为一种具有代表性的生物碱骨架，已被整合到各种药物结构中，在不同的治疗学科中产生了重要的生物医学应用。吲哚的氘代反应已经得到了广泛研究。在过渡金属(包括Ru，Rh，Ir，Pd，Mn，Co)的催化下，可以实现全氘代和C2，C3和C7位点的和选择性标记。相比之下，C4位的选择性氘代很少被讨论。C4位的惰性代谢特征使其成为代谢物追踪的理想位置。通常，C4的标记是通过使用相邻的导向基团来实现的，然而与此同时C2的位置也可能发生氘代。
作者首先以N-苯甲酰基-1H-吲哚-3-甲醛1-Bz为模型底物对TDGs进行了比较。其中，5-甲基邻氨基苯甲酸(TDG7)获得了满意的氘掺入0.91DMS，其NMR分析表明标记集中在C4位，C2和C7位点几乎没有发生氘代。尽管氘代效果较好，但苯甲酰基脱保护作用明显，因此回收率较低，只有68%。作者进一步研究了不同N-保护基团和TDGs对标记结果的影响。随后对Pd源、溶液体系和氧化剂进行了优化，得到了Pd(TFA)2(10 mol %)、TDG(45 mol %)、AgTFA(15 mol %)、TFA(2.0 equiv)、HFIP(0.8 mL)和D2O(2 mL)在氮气保护下于100℃封管内加热6h的最佳条件，C4标记产物的回收率为94%，DMS为0.97。
在确定了最佳反应条件后，对该反应的底物范围进行了考察。首先，在标准条件(1-13)下测试了各种取代的N-对甲苯磺酰基3-吲哚甲醛。带有供电子基团和中性基团的底物在交换6 h后具有令人满意的氘代度。较低的电子密度阻碍了氘交换过程(8-10)，强吸电子基团，如硝基和腈基(11-12)，甚至使氘交换停止。5-甲基取代的(2)上观察到空间位阻的影响，其中进一步增加对苯基的空间位阻几乎抑制了交换(13)。对其他杂环也进行了测试。富电子的苯并呋喃( 17 )显示出68%的氘代度，而苯并噻吩( 18 )仅显示出22%氘代度的较差结果。遗憾的是，缺电子的7-氮杂吲哚和5-氮杂吲哚(19-20)未能进行氘代。作者还测试了1-萘甲醛和异喹啉-4-甲醛(21-22)的效果；然而，根据作者之前的报道，这两种底物仍然没有得到令人满意的结果。
同时对N-磺酰基保护基团的影响进行了评价，结果表明磺酰基衍生化具有中等至良好的标记度(23-32)。含有卤素取代的苯磺酰基团的氘代效率较低，可能是由于其溶解性较差(27-29)。将测试范围扩展到更复杂的药物结构中，其中氟比洛芬、伊索克酸、右旋酮洛芬和阿达帕林衍生物(34-37)显示出优异的氘代度，并且具有良好的回收率。
为了进一步证明该方案的实用性，作者以两轮迭代的方式进行了克级实验。反应生成了所需的产物，C4位的氘代度为98%，回收率为90%。然后对标记的产物进行不同的反应处理，包括脱保护、去甲酰化、还原、Knoevenagel缩合、Wittig 烯化和Van Leusen噁唑合成。
综上，作者以重水为氘源研究了吲哚C4位的区域选择性氘代反应，利用邻氨基苯甲酸作为TDG实现了C4选择性氘代，产物具有良好至优异的氘代度。
