电催化吡啶化合物选择性氘代反应研究

文摘 2024-06-26 08:19 美国

背景

含氘分子在众多领域都引起了广泛关注，尤其是在药物化学领域中将氘原子引入药物分子中可以改变其ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性。同时吡啶作为一种重要的有机骨架广泛存在于天然产物、药物和精细化学品中。因此，开发氘代吡啶类化合物的合成方法对生物医学和制药领域具有重要意义。目前，使用金属催化剂或强碱通过H-D交换策略对吡啶的多位点氘代已经进行了广泛研究。同时有机电化学作为有机合成中的一种绿色环保策略正受到越来越多的关注。作者公开了一种吡啶类化合物γ位高效氘代的方法，该方法可以在温和的中性条件下利用简单的电化学装置实现吡啶的位点选择性氘代。

条件优化

作者选择吡啶2的电化学氘代作为模型反应进行研究。在使用石墨阳极和锌阴极的恒流电解（10 mA）下，室温反应10.5 h，在含有D2O、nBu4NI和DMF的未分隔的电解池中以97%的产率和95%的氘掺入获得产物3。当采用CD3CN和DMSO-d6作为氘源时，反应性显著降低。作者也考察了使用nBu4NPF6和nBu4NBF4作为电解质，使用CH2Cl2和1,4-二氧六环作为溶剂，使用石墨作为阴极，或使用不同的电流20 mA的情况。此外在不存在电的情况下没有氘代产物的形成，表明了电在该方案中的关键作用

底物范围

在条件优化后，作者对进行了各种吡啶底物范围的检查。一系列吡啶类化合物都得到高的氘掺入和位点选择性。各种芳基，包括苯基、呋喃基等都是兼容的（3-13）。此外，一系列对酸/碱敏感的官能团，包括缩醛、酰胺和酯，都与电化学条件很好地兼容（11，14-16）。此外，包括苄基、醇和胺在内的各种氧化还原敏感官能团也被耐受。喹啉和吖啶等也能以高产率和高氘掺入得到选择性氘代产物（27-30）。

作者还考察了药物分子的后期修饰（LSM）的可行性，一系列具有吡啶骨架的药物分子很容易转化为其氘代形式，包括天然产物，如2,6-二苯基吡啶、雌二醇衍生物、CYP11B1抑制剂和AWQ051（31-35）。值得注意的是CYP11B1抑制剂实现了高度区域选择性和化学选择性的单氘代（34）。此外，具有各种氧化还原敏感位点的喹啉分子也可以选择性地氘化，并具有良好的氘掺入程度（36-40）。这些结果进一步说明了该方法在药物化学和药物发现中的实用性。为了进一步说明氘代方法的应用价值，作者也对这种电合成进行了规模放大。使用0.55 equiv. 的电解质可以容易地进行8 mmol底物规模的反应，以93%的产率（1.15g）和95%的氘掺入提供所需的氘代产物3。

反应机理

为了揭示反应机理，作者进行了一些对照实验。当TEMPO加入到反应体系中时，在这种情况下没有观察到氘化产物3，这表明自由基路径可能参与其中。根据实验结果和先前的报道，作者提出了可能的机理。在反应过程中，来自nBu4NI的碘化物离子首先在阳极被氧化，产生I2。同时，化合物2的阴极还原形成自由基阴离子I，其在有利的γ位置受到D+的亲电攻击，得到稳定的自由基中间II。此外，中间体I可以被O2氧化，从而得到起始底物2。最后，中间体II通过氧化消除与I2或O2反应以提供所需的氘代产物3。

小结

作者在室温下使用D2O作为氘源实现了吡啶γ选择性氘代的电化学过程。该方法消除了对金属催化剂、强碱、导向基团或可转化官能团的需要，并表现出与多种吡啶的广泛相容性。药物分子的后期修饰进一步突出了这种方法的应用价值。

原文链接

Shi, L., Liu, M., Zheng, L., Gao, Q., Wang, M., Wang, X., & Xiang, J. (2024). Electrochemical γ-Selective Deuteration of Pyridines. Organic Letters. 2024, 26, 4318

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c01296

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkyNjQxMzE1Mw==&mid=2247484393&idx=1&sn=376731bcf5cc7d8934ea813570330aeb

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