醛基不仅广泛存在于天然产物和药物分子中，而且在化学和药物合成中发挥着关键作用，通常被称为有机转化的“中转站”。因此，人们在有效和实用的合成C-1-氘代醛方面投入了大量精力，其中醛的氢-氘交换（HDE）由于其高合成效率成为理想的方法。目前，有四种主要的催化体系用于活化醛的C−H键以实现HDE。这些包括过渡金属铱或钌催化、NHC催化、有机光氧化还原催化剂和硫醇催化剂的协同组合以及十钨酸四正丁基铵（TBADT）和硫醇催化剂的协同组合。
光诱导配体-金属电荷转移（LMCT）最近成为一种温和有效的获取反应性自由基的方法。低成本的FeCl3和TBACl原位生成的氯自由基，作为一种强大的氢原子转移试剂，能够活化脂肪族C−H键。由于醛类的C−H键的键离解能（BDE）（94 kcal mol−1）低于脂肪族C-H键，因此开发一种光诱导LMCT策略的潜力很大，该策略或许能够用于D2O对醛类进行选择性的HDE。作者通过使用低成本和丰富的FeCl3和D2O直接合成一系列氘代醛并设计了一个配备高强度发光二极管（LED）桶的流动光反应器（图1C）。不仅提高了HDE反应的速率，而且能够在100g规模上合成氘代醛。
作者以4-氯苯甲醛（1c）作为模型底物开始了最初的研究。在390 nm的LED照射下，在MeCN（2.5 mL）和D2O（0.45 mL）中筛选几种铁催化剂。作者发现在使用5 mol%的四丁基氯化铵三氯化铁（TBAFeCl4）的情况下，能够以88%的产率以及96%的氘代度得到了C-1-氘代4-氯苯甲醛（2c），而其它铁盐会导致较低的产率或氘代度。接下来，作者将乙腈更换为其他常用的试剂，如DMF、EtOAc、THF、DMSO和DCM，实验结果表明，乙腈是最好的溶剂。当反应在空气条件或更高浓度下进行时，产率和氘代度与最优结果相比，均有所降低。对照反应验证了光和Fe（III）盐都是HDE所必需的。
经过一系列系统的条件优化后，作者进行了底物适用性范围探索。当苯环上连有不同取代基的时候，比如卤素（2b−2g）、三氟甲基（2h和2i）、酯基（2j）、氰化物（2k）、磺酰基（2l）和硼酸酯（2m）等官能团，也能以较高的氘代度获取目标产物，显示出了较好的官能团耐受性。然而，实验数据表明，空间位阻较大的芳香醛不适合于该体系。作者还尝试了抗菌剂三氯生衍生物的氘代，以72%的产率和94%的D掺入获得2s。随后，作者在该体系下，对3-（三氟甲基）苯丙醛，一种用于合成Cinacacet（西那卡塞）的醛前体成功地进行了氘代，其氘代度可达95%，这表明该种方法也可以应用于脂肪醛的氘代。
为了将研究成果应用到工业生产中，研究团队设计了一种新型流动光反应器，利用高强度发光二极管桶，可以在85克的规模上合成C-1-氘代醛。该装置由半透明的全氟烷氧基（PFA）微管反应器和由六面LED面板（390 nm）组成的六面体灯管组成，能够提供600 W的最大电功率。该流动光化学反应器实现了醛(1m)的大规模氘代。
综上，作者报道了一种新的通过光诱导的LMCT策略合成C-1-氘代醛且具有潜在工业可扩展性的方法。借助专门设计的流动反应器，使得工艺可以很容易地扩大到百克级别的制备。这项研究的创新之处在于提出了一种简便高效的合成C-1-重氘醛的方法，为合成化学品和药物提供了新的思路。通过引入氯自由基介导的选择性氘代方法，不仅提高了合成效率，还为工业化生产提供了可行性。这一研究成果有望在制药领域以及其他化学领域产生深远的影响。
Xu Q, Ou W, Hou H, et al. Photosynthesis of C-1-Deuterated Aldehydes via Chlorine Radical-Mediated Selective Deuteration of the Formyl C-H Bond. [J]. Organic letters, 2024.
DOI:10.1021/acs.orglett.4c01174
