近年来，氘标记化合物在制药工业、机理研究、化学分析和材料科学领域受到了广泛关注。在药物化学领域，在药物的特定位点用全氘代甲基（CD3）替代甲基（CH3）会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。特别是苄基在体内容易通过氢原子转移（HAT）途径进行代谢，因此全氘代的苄基有望表现出更好的药代动力学性能。三氟甲基存在于大量药物中间体，因此实现三氟甲基脱氟氘代从而制备全氘代的甲基有重要作用。Akiyama等利用路易酸为催化剂，在LiAlD4或者Et3SiD为氘源的情况下，制备了全氘代的甲基化合物，但该方法操作复杂，氘源昂贵。在C-X键以及不饱和烯烃的转变中，电化学有着巨大的优势。目前已经有通过电化学实现芳基三氟甲基到苄基的转变方法，比如Meanwell等借助了Et3Si+的激活实现了Ar-CF3到Ar-CH3的转变，如果将此体系溶剂更换为氘代乙腈或者是氘代乙腈与重水的混合溶液中，能够获得最高50%氘代的产物。在此基础之上，本篇作者利用重水为唯一氘源，通过电化学实现了芳基三氟甲基的脱氟全氘代，并且其氘代度可以高达95%。![]()
首先，作者以对三氟甲基苯甲酸乙酯为模型底物对反应条件进行了筛选，如表1所示。得到底物的最优反应条件80当量D2O、0.2 mmol nBu4NBr、5 mL DMF、 石墨毡作为阳极和阴极、电压5 V、室温下反应5 h达到68%的1H-NMR收率和97%的氘代度。![]()
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作者得到最佳反应条件之后，评估了一系列芳基三氟甲基产物的反应情况，结果如下表所示。首先，具有吸电子取代基（如酯基、氰基等）的底物大多都以85-95%的较高产率得到全氘代甲基化的产物，但是含给电子取代基的底物效果较差，而且提高反应时间也无法提高转化率。因此作者进一步优化反应条件，发现加入碱试剂能够对此有一定的改善。其中，如果加入tBuOLi，能够使目标产物的收率大幅度提高至96%，但是如果将碱换为碳酸钾、碳酸铯等则不能实现底物的全部转化；相比较之下，使用氢氧化钠或者三乙胺也能实现底物全部转化，但是其氘代度低，因此tBuOLi是最优的碱添加剂。
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改良上述反应条件之后，作者对含有给电子基团的底物进行了补充尝试，结果如表所示。与之前结果相比，含有给电子基团的底物都能以70%-95%的较高收率得到全氘代的甲基化产物。与此同时，作者用此体系对复杂药物分子进行了氘代尝试，结果表明该种体系在药物分子的氘代中具有良好的作用，同时其克级制备也表明该种方法在工业生产中也具有良好的潜能。![]()
为了获得关于反应物电化学性质的信息，对底物1a和1u进行了方波伏安法（SWV）。当在分析中采用底物1a时，SWV表明，在−2.0 V vs SCE时，1a的还原发生在其他物种的还原之前。同时，除背景峰外，1a只有一个还原峰，这表明第一个C−F之后是随后的自发C−F切割。相比之下，底物1u经历了两个可分离的电子转移。第二次转移发生在D2O和DMF的背景阴极还原之前。通过添加tBuOLi，阴极还原为D2O和DMF的时间为0.2−0.4 V。这为1u的电子转移提供了一个宽窗口。通过DFT计算进一步研究了SWV分析中1a和1u之间的差异。研究发现，电子转移到1a，产生相应的阴离子物种1a−，导致能量增加58kcal/mol。单电子转移到中间体1a′，相当于2kcal/mol，比1a更容易，导致SET完全重叠。相比之下，对1u和1u′的阴离子自由基的SET导致类似的能量上升，这在SWV中反映为两个相邻的峰。为了阐明为什么tBuOLi使反应对具有给电子基团的底物有效，在前20分钟测量反应的背景电流。在不存在tBuOLi的情况下，背景电流是显著的，这被认为是D2O的电解。相反，背景电流被显著抑制。这种比较表明，在没有tBuOLi的情况下，衬底的阴极还原不能抵抗D2O。tBuOLi通过降低质子物种的浓度为1u提供了更多的机会。![]()
根据这些发现和已报道的文献，作者提出了一个合理的途径。在阴极上，底物1从阴极获得电子，氟离子离开形成二氟甲基自由基。随后，继续从阴极获得一个电子，形成二氟甲基阴离子，该阴离子与D2O反应，释放OD−，得到单氘代的芳基三氟甲基产物。然后，氘代氟化步骤再次进行两次，以提供最终产物全氘代。在此过程中，溴化物阴离子可以被氧化为溴。此外，DMF的氧化也可能发生，特别是当使用nBu4NBr以外的支撑电解质时。![]()
结论
作者开发了一种Ar-CF3化合物的电化学去氟化反应，以重水作为唯一的氘源得到了相应的全氘代甲基芳烃。该研究发现tBuOLi降低了D2O的背景电解，并使相对富电子的Ar-CF3能够顺利地化学选择性氘代去氟化。该方法使用重水作为唯一的氘源，具有环境友好、官能团耐受性好等优点，最后将该方法应用于药物的氘代，为获取三氘甲基化产物提供了较为简单的方法。笔者认为三氟甲基在药物化学领域中是重要的化学基团之一，由于自身已经拥有高脂溶性和优异的代谢稳定性，将其转化为氘代甲基是否具有经济性，并且在药物改性是否具有优势还有待进一步的研究。原文链接
Cheng J., sheng J., Cheng X.. Synthesis of Methyl-d3 Arene via Electrochemical Deuterodefluorination of Trifluoromethyl Arene. Organic Letters 2023, 25(30), 5602-5607.
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01942
