可见光介导的重水对醛的氘化反应

文摘 2024-07-04 08:59 英国

研究背景

氘代标记的化合物在药物化学领域有着广泛的应用。醛基是有机合成中重要的中间体，在官能团转化和构建化学键的过程中起到关键的桥梁作用，通常被称为有机转化的“中转站”，因此醛基的氘代也备受人们关注。目前，传统的氘代醛获取方法主要有相应的酯基的还原再氧化、酰胺与氘代Schwartz’s reagent的反应等等。但是氢同位素交换（HIE）是获取氘代醛最理想也是最直接的方法，已有的醛基氢原子同位素交换方法存在化学选择性难以控制、氘代度低等问题。作者在之前的工作中，以TBADT作为光催化剂，实现了醛基的高选择性的氘代（Chem. Sci. 2020, 11, 1026）。但这种方法对于芳香醛邻位有取代基的底物而言是不适用的，加之需要的反应时间长以及需要高能量的紫外灯照射，因此作者考虑更改催化剂以及HAT的类型，来避免上述弊端。

反应机制

作者首先根据前期的工作，提出该催化体系下的可行机制。在这个机制中，4CzIPN(2)的初始光激发产生激发态物质3，三异丙基硅硫醇(5a)通过单电子转移在Na2CO3去质子后得到还原物4和巯基自由基6a。催化量的碱的存在可能有利于脱质子生成巯基自由基6a。自由基6a然后进行极性匹配的HAT反应，包括提取2-萘醛(1a)的甲酰基氢原子，生成亲核的甲酰基自由基7a。同时，硫醇催化剂5a与过量的D2O发生交换反应，得到氘化硫醇8a，作为氘源。自由基7a从8a中萃取出一个氘原子，生成氘化醛9a和巯基自由基6a。醛的C(=O)H键和5a的S-H键的BDEs的相似性使得醛与硫醇之间的HAT反应可逆。还原物4单电子还原甲基自由基6a，在D2O质子化后再生光催化剂2和氘化硫醇8a.

条件优化

为了验证这一机制假设，作者以2-萘醛(1a)作为模型底物，探索其在各种条件下的氘代情况(表1)。与其他的硫醇催化剂相比，三异丙基硅硫醇(5a, 40 mol %)作为HAT时的效果最好，最终以93%的氘代度获得了目标产物2-萘醛(9a)，这一结果可能是由于醛的C(=O)H键的BDE和5b-5d的S-H键的BDE之间的间隙阻止了硫基自由基直接提取甲酰基氢。此外，作者还对光催化剂种类、溶剂种类等进行了探究，结果表明在整个体系中，光催化剂、光照都是必要条件，同时4CzIPN仍是最佳的光催化剂。

底物范围

随后，作者在最优条件下探索了该催化体系的底物适用范围。结果表明，当苯环上连有不同电子性质和空间性质的取代基的时候，能够以高氘代度获取目标产物（9b-9q）。特别是当取代基为卤原子（9b-9e）的时候，其氘代度要明显高于前期工作的底物氘代度，同时，该种方法对于硼酸酯、羟基以杂芳烃都具有较好的耐受性。

小结

作者报告了一种温和且通用的方案，用于可见光介导的D2O中醛的无金属氘化，协同光氧化还原和硫醇催化。与现有的光氧化还原催化HIE反应不同，该方案适用于邻位取代醛，并且氘的掺入率更高。该方案有利于获得广泛的氘化化合物，这些化合物在生物、医药和有机化学领域具有很高的价值。

但是，在研究背景中作者强调了该工作在邻位具有取代基的芳香醛氘代中较之前的工作有明显的改善。但是在底物扩展中，只有1例邻位取代的芳香醛氘代。该工作是否优于TBADT作为催化剂的芳香醛氘代，还需要

原文链接

Jian-Yang Dong, Wen-Tao Xu, Fu-Yang Yue, Hong-Jian Song, Yu-Xiu Liu, Qing-Min Wang,Visible-light-mediated deuteration of aldehydes with D2O via polarity-matched reversible hydrogen atom transfer, Tetrahedron, 2021, 82,131946,

https://doi.org/10.1016/j.tet.2021.131946

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkyNjQxMzE1Mw==&mid=2247484403&idx=1&sn=3d65f37bc57f76b551d691f16d5be90b

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