双功能铱催化剂通过氘自转移过程实现芳基乙腈的α-氘甲基化
文摘
科学
2024-03-19 08:30
美国
氘代化合物作为一种重要的化合物在学术界和工业界都有广泛的应用。特别是，三氘甲基化合物相比于非氘代化合物可能在药代动力学和药效学等方面有所改善，已经成为一种具有前景的药物分子。通常三氘甲基化合物可以使用CD3I和(CD3)2SO2等试剂进行三氘甲基化制备。尽管这类方法应用广泛，但选择性较低，同时需要使用昂贵且剧毒的试剂，会产生大量危险废物。近年来，基于氢自转移过程或借氢策略，使用过渡金属以甲醇为甲基化试剂的甲基化反应受到了广泛关注。通常在该过程中，甲醇首先脱氢得到甲醛和金属氢化物，随后亲核试剂和甲醛发生缩合反应得到不饱和中间体；这些中间体在金属氢化物的作用下进行转移氢化得到甲基化产物（图1左）。尽管具有重要意义，但使用氘代甲醇作为氘源构建三氘甲基的反应仍然较少。通常C-D键比C-H键更稳定，使得氘代甲醇的脱氢比甲醇需要更高能量。近期，南京理工大学李峰课题组开发一种基于氘自转移过程（图1右），使用氘代甲基作为氘源进行芳基乙腈的α-三氘甲基化反应，相关成果发表在《Journal of Catalysis》上（DOI: 10.1016/j.jcat.2024.115301）作者为探索氘自转移过程的可行性，首先选取了一系列铱配合物作为催化剂进行苯乙腈的α-三氘甲基化反应（图2）。其中催化剂1-7仅以较低的产率（＜24%）得到α-三氘甲基化产物3a，然而使用催化剂8-10产率得到了较大提升，说明联吡啶配体上羟基对于铱催化剂的活性至关重要。随后作者更换了铑或钌的类似物（催化剂11-12）替代铱催化剂，但效果不佳。最后作者使用催化剂9进行进一步研究发现，当使用K2CO3或Na2CO3替代Cs2CO3作为碱（Entries 13-14）以及减少Cs2CO3用量或降低反应温度（Entries 15-16）时都会导致产率下降。此外，当使用2-MeTHF或甲苯作为溶剂（Entries 17-19），也会导致反应活性降低，至此作者确定了苯乙腈的α-三氘甲基化反应的最佳条件。
作者得到最佳反应条件后，评估了一系列芳基乙腈底物的反应情况，结果如表1所示。首先，具有给电子取代基（如烷基和烷氧基）的芳基乙腈（3b-3j）都以80-88%的较高产率得到了α-三氘甲基化的产物。此外，含吸电子取代基（如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和酯基）的芳基乙腈（3k-3u）也能以78%-91%的收率得到相应产物。值得注意的是，该催化体系也适用于含联苯、萘基和杂芳基的底物（3v-3y）。为研究铱配合物催化芳基乙腈的α-三氘甲基化的反应机理，作者以苯乙腈作为模型底物进行DFT计算（图4）。作者提出，反应的初始步骤为从催化剂9中消除H2O形成不饱和物种I1，然后其与CD3OD配位得到物种I2。其中CD3OD的脱氢可能存在两种途径，一种是通过吡啶酮和铱协同脱氢，另一种则是通过四元环过渡态发生β氢消除脱氢，产生I3和I4。随后，在碱的作用下苯乙腈和I4缩合得到不饱和中间体I5，最后在联吡啶酮配体的辅助下，通过过渡态TS1/3产生α-三氘甲基化芳基乙腈，并再生催化物种I1。
为进一步支持所提出的反应机理，研究了2-苯基丙烯腈和氘代甲醇的催化氘转移反应，发现铱配合物中的联吡啶酮结构对氘转移过程至关重要。最后，作者进行了一些列合成反应证明了该策略的应用潜力，包括通过氰基的水合反应得到相应的羧酸和酰胺等反应，并且反应过程中氘代甲基的氘含量并未损失。此外，使用该催化体系经过3步反应合成了α-三氘甲基化的氘代氟比洛芬。作者成功开发了一种使用双功能铱-联吡啶酮配合物基于氘自转移过程实现芳基乙腈的α-三氘甲基化的方法。该方法使用CD3OD作为氘源具有高原子效率和环境友好等优点，并且通过DFT计算和机理实验，验证了联吡啶酮配体对于氘自转移过程过程的重要性。最后将该方法应用于氘代氟比洛芬的合成，为合成三氘甲基化药物提供了较为简单的方法。原文链接：Liu, D., Xu, X., Zhang, P., Shi, Q., & Li, F. (2024). The α-trideuteromethylation of arylacetonitriles with deuterated methanol via deuterium autotransfer process catalyzed by a metal-ligand bifunctional iridium catalyst. Journal of Catalysis, 430, 115301. https://doi.org/10.1016/j.jcat.2024.115301
