氢同位素交换法（HIE）能够在药物分子合成路线的最终阶段将氘引入分子中从而提升氘原子利用率，但在HIE反应中控制氘代位点和氘代程度仍存在挑战，并且HIE反应往往需要通过加入远远过量的氘源来提升目标位点的理论氘代度上限。烯烃转移加氢氘代（THD）反应是一种具有代替HIE法潜力的方法，该方法仅需加入化学计量的氘源可以将一个氘原子和一个氢原子选择性地加成到目标位点。
目前已报道的研究中，实现远端烯烃的THD反应较为困难。Webster课题组报道了一种铁催化剂，其可以形成铁氢复合物中间体插入烯烃双键，从而使双键可以发生质子化过程。近年来，镍氢化物和铜氢化物催化的THD反应也被广泛研究，并成功应用到对映选择性合成当中。然而，目前报道的THD反应通常仅适于底物为苄位烯烃类化合物，对实现远端烯烃的THD反应鲜有研究。使用碳链行走策略是实现烯烃远端饱和碳官能团化的一种有效方法，可用于C-C、C-Si、C-O、C-B和C-N键的形成。本文就将THD反应和碳链行走策略相结合，报道了一种镍络合物作为催化剂，酰胺作为导向基团的非活性烯烃的远端位点选择性C(sp3)-H键的氘代方法。
文章首先以N-苯基-4-正戊烯作为模型底物，经过条件优化确定了以Ni-4为预催化剂，以重水和频那醇硼烷为质子源的反应条件。在该反应条件下可以选择性地生成α位氘代的产物2a，氘代度高达97%。二亚胺-镍催化剂Ni-1和Ni-2也可以获得较高产率，但其氘代位点会出现在γ和δ位。当使用二膦配体和4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶配位的镍催化剂参与反应时产率会急剧降低，且氘代选择性变差。这表明烯烃的异构作用和THD反应会受到催化剂空间位阻和电子效应的影响。作者尝试将催化剂更换为铁或钴催化剂，但是实验结果表明会使反应产率大幅度下降。系列对照实验表明20 ℃为该反应的最佳温度，降低或升高温度均会使产率降低。随后将THF更换为其他非质子溶剂时，反应产率均有大幅度下降的现象。
随后，作者进行了底物拓展，所有的底物反应结果均为酰胺的α位氘代。首先测试了一系列芳基仲酰胺类的底物，苯环带有给电子基团的底物，均能获得较高产率。溴代苯环类底物也可获得较高氘代度和产率，并且没有发现有还原脱溴产物生成，体现出与HIE方法的互补性。当苯环上有吸电子取代基时，在保持高氘代度条件下会降低产率。苯环上有较敏感的基团（如甲硫基）时，并不会影响氘代的化学选择性，并可以获得中等产率。多取代基的芳环和N杂芳香环底物也可获得极高产率和较高的氘代度，预示着该方法在生物活性分子上的应用前景。对于二烯类底物，该方法可以很好的只在远端烯烃上发生THD反应而保持环己烯取代基上的双键。该方法还适用于烷基酰胺类的烯烃底物。叔丁基酰胺类底物表现出极好的反应性，证明了N-H键并不是Ni催化剂发生作用的原因。非端烯类底物同样也可以发生反应，但是氘代度和产率会些许降低。最后，天然产物分子在标准条件下同样能够发生THD反应，也验证了该反应体系良好的适用性。此外，将烯烃端的碳链延长或缩短，均不会影响氘代产物的选择性和产率，说明碳链长度不会改变异构化的活化熵。
为验证该反应具有区域选择性收敛的特性，作者选取了双键在碳链不同位置的1a底物的异构体混合物进行反应，结果最终获得了单一的TED产物。将预合成的催化剂Ni-4拆分成Ni和联吡啶配体进行反应，结果发现原位下生成催化剂依然可以促进该TED反应高效进行。
作者结合机理实验结果和DFT计算数据，提出了该反应的催化过程。首先配位的LnNiBr2与频那醇硼烷发生反应，攫取其中的氢原子，得到LnNiHBr，进而与底物中的烯烃进行侧边配位，解离出溴离子，形成[Ni]+催化活性中间体。然后通过不断的烯烃插入和β氢消除反应进行双键的碳链行走过程，最终得到η3-配合物。最后在重水和频那醇硼烷共同作用下实现羰基的邻位氘代。
本篇文章结合了TED反应和碳链行走策略，通过双齿镍催化剂在酰胺导向下实现了碳链远端烯烃的活化；又以重水为氘源，以频纳醇硼烷为氢源，实现了羰基邻位的选择性氘代。随后进行了一系列底物拓展，并在天然产物上进行应用研究和克级制备实验。最后通过机理验证实验和DFT理论模拟，提出了合理的机理模型。
文献来源：Song, Heng, et al. "Remote Site-Selective C (sp3)–H Monodeuteration of Unactivated Alkenes via Chain-Walking Strategy." ACS Catalysis, 2023, 13 (6), 3644-3654. DOI: 10.1021/acscatal.3c00559
