背景：
过去二十年的研究已经证明，过渡金属催化的氢同位素交换（HIE）反应可以直接对复杂分子进行氘或氚标记。因此，HIE反应是一种非常有吸引力的同位素标记方法。通常为了研究相关代谢过程，需要对有机分子的多个位点进行氘代，但目前大量的HIE方法一般通过特定导向基团进行导向氘代，如胺基、N-氮杂环、羰基等。虽然，非均相过渡金属催化剂（如Pd/C， Ir/C, Ru/C等）可实现多个位点的无导向氘代，但反应条件较为苛刻。因此，开发不同金属催化的非定向HIE反应成为目前同位素标记研究的热点和难点。文章内容：
勃林格殷格翰药业有限公司Viktor Pfeifer和RC Tritec AG公司Albert Zeller等人使用市售有机钯金属前体合成的Pd纳米颗粒作为高活性的HIE反应催化剂，实现了复杂有机分子苄基位选择性氘代和氚代。作者首先使用均相有机金属前体复合物A和卡宾配体合成稳定Pd纳米颗粒，反应开始时可形成黑色分散体，但几个小时后产生了金属钯的聚集，实验结果表明黑色分散体对HIE反应无催化活性。通过对合成方法的改进，作者使用水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作为稳定剂，在氢气或氘气（3 bar）下还原A，获得了稳定的Pd纳米颗粒的THF溶液，使用该前体材料的优势在于副产物环辛烷和四甲基硅烷易于用脂肪族溶剂除去。通过HIE反应上清液的TEM图像显示，Pd纳米颗粒分散良好，平均尺寸位2.3±1 nm。![]()
作者将合成的Pd纳米颗粒作为HIE催化剂用于不同模型底物的氘代，实验结果表明，所有被测试的底物氘代更易发生在苄基位置。值得注意的是，作者在进行氘气压力变化实验中发现，氘气压力为低于大气压的0.5 bar氘代效果要好于2.0 bar。一般来说，低化学计量的氘气氘代效果应较差，但在该反应中则不适用。作者推测，低压力下，氘在钯表面的迁移率更高，钯纳米颗粒表面的自由结合位点可以很快被占据。而在高压力下，氘在金属表面的横向扩散受到抑制，从而可能发生催化剂的中毒效应。![]()
作者采用优化后的1.1
bar的氘气压力对其他模型底物进行了氘代尝试，四氢喹啉2和亚氨基二卞3在其饱和环的苄基位发生较高程度氘代。大麦芽碱4也使用钯纳米催化剂进行苄基的选择性氘代，醇衍生物5的顺利氘代表明该催化系统无需氮杂原子的预先配位。与底物2类似，底物6将溶剂由THF更换为DMA后，发生了饱和六元环上其他两个sp3碳原子上的氘代。苯甲酸7和哌嗪衍生物8的游离卞位甲基也发生了中等程度的氘代，值得注意的是，底物9除苄基外哒嗪环上也发生了氘代。![]()
随后，作者使用该方法对各种药物分子进行了测试，包括非甾体类抗炎药塞来昔布10，血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利11，非甾体抗炎药依托度酸12和布洛芬13，以及HCN通道阻滞剂西洛拉定14等，均能在卞位发生选择性氘代。除此之外，塞来昔布10和PET示踪剂UCB-J 15的氮杂环上也发生氘代，这与此前其他金属纳米颗粒氘代体系相同。最后，作者在低氚气压下，实现了多个药物分子的氚代，并且都可保持较高的放射性摩尔活度。![]()
总结：
本文为合成一种易溶、分散性好、体积小的钯纳米颗粒提供了新途径。通过多种模型底物和药物分子的HIE反应结果显示，该催化体系可以发生非定向的区域选择性的卞位氘代或氚代。PdNp@PVP相比于此前的卞位氘代方法选择性更好，条件更为温和，但其催化过程的周转数（TON）并未测量，有待进一步研究。Viktor Pfeifer,* Thomas Zeltner, Christian Fackler, Anja Kraemer, Julian Thoma, Albert Zeller*, Ralf Kiesling, Palladium Nanoparticles for the Deuteration and Tritiation of Benzylic Positions on Complex Molecules,
Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26671;
DOI: 10.1002/anie.202109043;
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202109043
