编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀徐州医科大学附属医院韩正祥教授接受专访，就“安罗替尼联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇和PD-1抑制剂作为晚期胰腺癌的一线治疗的疗效和安全性临床研究”展开详细讨论。
韩正祥
徐州医科大学附属医院
主任医师、教授、肿瘤学博士、博士生导师
肿瘤科副主任、肿瘤中西医结合科主任
江苏省肿瘤生物治疗协同创新中心副主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会皮肤肿瘤整合康复专业委员会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常务委员
世界中医药联合会整合肿瘤专业委员会常务理事
江苏省抗癌协会肿瘤整合专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会副主任委员
江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员
江苏省整合医学研究会中西医结合肿瘤专委会副主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会常务委员
江苏省免疫学会转化医学会常务委员
徐州市医学会肿瘤学专委会主任委员
徐州市肿瘤质控中心主任委员
徐州市免疫学会理事长
《肿瘤医学论坛》：由您牵头开展的“安罗替尼联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇和PD-1抑制剂作为晚期胰腺癌的一线治疗的疗效和安全性临床研究”近期在International Immunopharmacology上发表。作为主要研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
韩正祥教授：
胰腺癌是一种恶性消化系统肿瘤，死亡率高，80%的患者在首次诊断时已处于进展期或晚期[1, 2]。目前AG方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）和FOLFIRINOX（奥沙利铂+ 伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）是晚期胰腺癌的主要一线治疗方案，然而晚期胰腺癌患者对化疗的敏感性较低，总体上5年生存率仅为3%[3]。安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞因子受体（c-Kit）和多种肿瘤生长激酶的活性，进而抑制肿瘤血管生成。一项单中心回顾性研究的结果表明，相较于AG方案，AG方案联合安罗替尼可以改善晚期胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[4]。
近年来，以程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在胰腺癌的治疗方面取得了一定的进展。纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期胰腺癌的1年生存率为57.7%，中位OS达到16.7个月[5]。前期研究显示，与AG方案相比，国产PD-1抑制剂联合AG方案可显著改善晚期胰腺癌患者的OS（9.3个月 vs 12.1个月，P < 0.01)[6]，但目前尚缺乏AG联合安罗替尼和PD-1抑制剂治疗晚期胰腺癌的研究。因此，我们开展了该项研究。
研究采用回顾性分析，纳入了2019年8月至2023年3月在徐州医科大学附属医院接受治疗的52例晚期胰腺癌患者，患者分为两组：27例接受化疗方案（AG方案），25例接受联合治疗方案（AG方案联合安罗替尼和PD-1抑制剂）。纳入标准包括年龄18-70岁，病理和影像学证实的晚期胰腺导管腺癌，ECOG评分≤2分等。主要评估指标为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS和OS。同时，根据CTCAE v5.0标准评估不良反应的发生率和严重程度。
《肿瘤医学论坛》：能否请您详细介绍一下这项研究最新的结果？您认为这些结果能给临床实践带来怎样的提示？
韩正祥教授：
研究中基线分析显示两组间平均年龄、性别分布、ECOG评分等特征没有显著差异；生存分析显示，联合治疗组的PFS为5.6个月，显著长于化疗组的4.4个月（P=0.003）；中位OS达12.8个月，也显著高于化疗组的7.9个月（P=0.005）；疾病控制方面，虽然两组的ORR无显著差异（32.0% vs 25.9%，P=0.629），但联合治疗组的DCR显著高于化疗组（84.0% vs 59.3%，P=0.049）。
在安全性评估中，两组患者主要发生1～2级不良反应，且未发生与治疗相关的不良事件导致的死亡。1～2级不良反应，主要为血液学毒性、恶心呕吐、脱发、乏力等，两组差异无统计学意义。≥3级不良反应比例中，化疗组为37.0%，联合治疗组为44.0%，主要为白细胞减少（18.52% vs 12.00%）、中性粒细胞减少（11.11% vs 12.00%）和贫血（7.41% vs 16.00%），两组间未发现明显差异。尽管总体上联合治疗的不良反应发生率稍高，但总体可控且耐受性较好。
综上所述，AG方案联合安罗替尼和PD-1抑制剂在晚期胰腺癌治疗中展示了更好的疗效和可控的安全性，提示这种联合方案可能成为晚期胰腺癌患者的新选择。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂和化疗联合治疗在胰腺癌领域的治疗现状和应用前景。
韩正祥教授：
胰腺癌是一种预后最差的实体瘤之一，具有高度恶性生物学行为、对化疗药物敏感性低、免疫抑制微环境等特点。2021年NCCN指南就指出，PD-1抑制剂可作为晚期胰腺癌患者的一线治疗选择之一，但仅用于错配修复缺陷/高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）患者。在胰腺癌患者中，仅约1%为dMMR/MSI-H。此外，胰腺癌的肿瘤微环境具有致密的结缔组织基质，成为了T细胞迁移的生化和物理障碍。因此，能够从免疫单药治疗中获益的患者数量非常有限。Von Hoff等人证实AG方案可减少胰腺癌组织间质的增殖，增加胰腺癌微环境中活性免疫细胞的浸润[7]。一些小规模回顾性研究也发现，AG方案联合PD-1抑制剂的临床疗效优于AG方案[6, 8]。随着免疫治疗的发展，体外和体内研究证明，安罗替尼不仅能抑制胰腺癌细胞的增殖，诱导其凋亡[9]，作为抗血管生成药物，还可以正向调节免疫微环境[10]。此外，安罗替尼可促进肿瘤血管正常化，有利于药物输送[11]。因此，随着本研究的初步验证，AG方案联合安罗替尼和PD-1抑制剂可能具有协同作用。
此外，杜娟教授的安罗替尼联合派安普利单抗和AG方案，成果已发表于STTT杂志，戴广海教授、秦叔逵教授等发起的靶免化联合方案治疗晚期胰腺癌的研究也在开展中，均证明靶免化联合将会是晚期胰腺癌患者的新方向。期待随着国内多项研究的开展，有更多创新、开拓性研究成果的展示。
参考文献：
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