丁培荣教授：难治性结直肠癌诊疗心得（下）

丁培荣

中山大学肿瘤防治中心

教授，主任医师，博士生导师，结直肠科主任

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会副主任委员

中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员

广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员

广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员

广东省首批杰出青年医学人才

中山大学临床医学科学家

美国外科学院 Fellow (FACS)，美国斯隆凯特琳纪念癌症中心访问学者

主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山大学 5010 项目等多项课题；主要研究方向包括遗传性结直肠癌分子筛查及其免疫异质性，基于多组学技术的直肠癌新辅助治疗敏感性预测及策略优化；以第一作者或通讯作者在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Immunother Cancer、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上发表论文40余篇

通常情况下，这类患者我们外科医生并不常介入，但我想分享一个理念：每位医生都扮演着患者治疗过程中的导演。这并不意味着一旦患者适合手术就应立即手术，或者不适合手术就直接交给内科医生处理。实际上，每位医生对患者的额外关注都可能为治疗提供更多线索，从而可能改变治疗结果。临床实践中，我们累积了大量此类病例，其中一些携带特殊突变的患者，如HER2、MGMT、BRAF、TMB＞10的患者，是非常值得我们关注的。

（一）MGMT甲基化病例

病例8.

例如，一位65岁的男性患者，在外院接受了一二三线治疗后，肿瘤仍然持续进展，具有KRAS突变和pMMR。图示他到我们这里时的情况，当时患者有三个肝脏病灶：一个位于S7/8，一个位于S5，以及S8的一个包膜下病灶。虽然病灶数量并不多，但患者的病情一直在进展。因此，在我们接手时，他并不适合直接进行手术，可选择的治疗方案也相对有限。

原计划引入FOLFOX和贝伐珠单抗治疗方案，但鉴于患者存在Ⅱ度周围神经毒性，预计其耐受性可能不佳。因此，我们还对患者进行了一些特殊突变的检测，包括MGMT检测。结果显示患者的MGMT基因存在甲基化，这表明他可能从新的治疗方法中获益。基于这一发现，我们参考了MAYA研究，决定为患者实施替莫唑胺和替雷利珠单抗的免疫治疗方案。

介入科教授提出可以先对部分的肝脏病灶进行消融治疗，理论上让抗炎释放增加，因此就给他做了一个介入治疗。’

肿瘤虽略有增大，但继续实施替莫唑胺联合双免疫治疗后，观察到病灶逐渐缩小。截至2022年8月的复查显示，肿瘤标志物已完全恢复至正常水平。具体来看，S7/8的病灶进一步缩小，而S5的病灶已基本缩减至很小的尺寸。

像这样的一个末线患者，可以看到通过我们把一些特殊的突变识别出来，给他一些比较新式的治疗手段，肿瘤的病灶已经是控制得非常理想了，因此我们讨论准备争取给这个患者做病灶的局部治疗，让他获得一个NED的机会。那如果能达到Ned，他有可能就能获得治愈。

该病例颇具启发性，类似于MAYA研究的尝试在国内尚属罕见。我们已开展了数例相似治疗，初步观察到该研究方案具有较高的可复制性。

（二）TMB-M病例

病例9.男性，68岁，直肠癌腹膜后淋巴结转移，手术后出现左肺纵膈淋巴结转移，MSS，TMB（9.6Muts/Mb)，KRAS有突变。

2020年6月，该患者的基线情况显示左肺下叶及纵膈淋巴结存在转移。患者是一位企业管理者，他表达了不愿接受化疗的意愿。面对这样的情况，我们探讨了其他可能的治疗选项。虽然这些选项可能是次优的，但仍旨在提供一定的治疗价值。因此，我们进行了基因检测，发现患者的TMB接近10，且病灶主要位于肺部。REGONIVO研究为我们提供了重要的启示，显示这种模式对于局限于肺部的病灶可能有较好的效果。基于这一点，我们选择了PD-1抗体联合呋喹替尼进行治疗。治疗过程中，患者出现了一些毒副反应，尝试改用瑞戈非尼后，患者仍然无法耐受，最终不得不停止治疗。

治疗后的复查显示病灶得到了良好控制。然而，右侧肾上腺的病灶有所增大，并在两次复查中持续增大。我们考虑这可能是肾上腺的局限性转移和耐药。因此，我们对患者进行了肾上腺和肺部的局部治疗。局部治疗证实肾上腺的确为转移性，而肺部则接受了SBRT治疗。到2022年10月的复查时，患者仍处于无证据疾病(NED)状态。这表明，根据患者的不同需求及其分子分型特点，我们能够为其提供个体化且次优的治疗选择，从而取得了良好的长期疗效。

病例10. 男性，86岁，肝曲结肠癌术后4年肝脏、腹腔多发转移，RAS突变，MSS。

CT示桶装胸，肝脏病灶严重，腹腔右下腹部存在转移灶。整体病情不容乐观。2017年，我们对患者的手术样本进行了高通量测序（NGS）基因检测，检测结果显示肿瘤突变负荷（TMB）相对较高。

一线治疗（FOLFOX+Bev）2程后评价PD

免疫治疗（PD-1抗体+呋喹替尼）4程

（2021-01）CT提示肝转移瘤缩小

该患者最初接受了标准化疗，但经过两次化疗后，肿瘤持续进展，且患者耐受性极差。鉴于其身体状况已严重恶化，继续进行化疗显然不再适宜。因此，转而采用了PD-1抗体联合呋喹替尼的四程治疗。经过这一治疗方案，我们观察到患者的肝脏病灶明显退缩。到2022年5月，肝脏病灶进一步缩小，患者达到了非常理想的部分缓解(PR)状态。

免疫治疗后复查（2022-05）

总体上这位患者的治疗过程相对简单。与前一患者不同，尽管我们最初认为REGONIVO模式对肝脏转移的疗效有限，但本患者因肿瘤突变负荷（TMB）相对较高，虽未达到TMB-H（高肿瘤突变负荷）标准，却通过此治疗方案实现了良好的肿瘤控制，并保持了较高的生活质量。

病例11. 男性，58岁，低位直肠癌伴梗阻，ECOG评分3分，呈恶液质状。

入院时，该患者的肿瘤已占据整个盆腔，并伴有梗阻、发热败血症和可疑穿孔。鉴于其体能状态（PS状态）极差，医疗团队仅进行了回肠造瘘手术，认为患者难以承受常规放化疗。因此，我们采取了加强营养支持并进行了TMB检测，结果显示TMB＞10Muts/Mb。基于这一结果，我们选择了相对毒性较低的PD-1抗体联合呋喹替尼治疗。经过5个月的治疗，肿瘤显著退缩。到2022年8月的复查显示，肿瘤情况已显著好转，超出了初诊时的预期。肿瘤标志物也完全降到正常水平。因此我们计划给患者做放化疗，随后争取进行手术治疗。

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当患者初次就诊时，其ECOG评分已达3分，伴有恶液质症状。通过采用一种巧妙的个体化治疗策略，我们为该患者创造了接受标准治疗的可能。因此，我们认为部分微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者能够从免疫治疗中获益，且TMB水平有助于筛选可能受益的患者群体。这种治疗策略可作为体能状态较差患者的一种治疗选项。

病例12. 男性，81岁，肿瘤位置很低，距肛缘1公分，T4bN2M0，侵犯了前列腺精囊腺，MRF+，EMVI+。该病例为粘液腺癌，白色黏液呈高信号，已侵犯至前方。2020年3月，患者接受了放化疗。治疗后，肿瘤虽有退缩，但未达到完全临床缓解（cCR）。遗憾的是，患者曾赴全国三个省份寻求保肛的可能性，但均未成功。最终，患者来到我院，我们为其提供了巩固和维持治疗，采用了一种相对温和、适合老年人的治疗强度。令人意外的是，在放化疗结束一年后的复查中，肿瘤持续退缩，侵犯范围明显缩小。至2022年复查时，肿瘤状况已基本达到cCR状态。

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通过肠镜观察，2020年3月份患者接受放化疗后仍有明显的深溃疡。2021年7月，肿瘤显著退缩。2022年6月份，肿瘤基本上达到了完全临床缓解（cCR）的状态。因此，我们停止了低强度的巩固治疗。这表明对于未达到cCR且拒绝手术的病人，持续的治疗性观察是一个可行的策略，否则肿瘤可能会持续进展。

我们的治疗策略旨在筛选出可能从中获益的患者群体，持续性治疗可能使其受益。然而，我们必须充分告知患者关于疾病进展的风险。治疗应遵循早期强化、后续维持的原则，以患者能耐受的强度进行。我们也建议这些患者进行基因检测，检测结果可能对治疗策略产生重大影响，甚至改变整个治疗格局。

难治性结直肠癌治疗心得

l 全面评估(biology，疾病严重程度，身体状态、家庭及社会支持)这些都非常重要，因为这是一个很复杂、很难治的一个病，如果没有好的这个身体，没有好的这个家庭支持、社会支持，那么也无从谈起刚才所讲的这些治疗模式啊，经济情况过不去就没有办法承受。

l 准确充分的分子分型(罕见突变/分子分型，TMB,MGMT等)我们看了很多外院，包括一些大城市、大医院的对于这些很复杂的病人的检查也就简单做十几、二十几、三十几个基因。那么这种情况远远不够，对于一个复杂性的病例有经济条件，一定是要给它做一个充分的检查。关注一些罕见的突变分子分型，特别是像MGMT、TMB或者是一些融合突变，这些是能够为我们带来一些干预机会，或者甚至能达到NED的机会。

l 在有效的全身治疗前提下积极进行局部治疗。没有全身治疗，局部治疗没有任何作用，反而可能延误治疗，没有局部治疗，全身治疗也只能是一个姑息作用。

l 局部治疗反复应用（手术、消融、SBRT）。局部治疗我们不是只用一次，有时候在疾病治疗过程中会反复出现寡转移，前面几个病例给我们展示很好的一点是反复使用有可能为患者获得很长期的生存。

l 重视局限性进展的局部治疗。比如说刚才讲的一些病例原发灶局限性进展，或卵巢转移瘤局限性进展，或者是肾上腺转移瘤局限性进展。非常有意思的是卵巢跟肾上腺这两个器官有可能是免疫治疗的豁免，或者是它有屏障导致这些淋巴细胞去到这个器官发挥作用，而且可能对于化疗药物也有这样的一个屏障，所以对于这些病灶局限性的进展，我们要果断的给它做局部治疗的干预。

l 多想一二、避免惯性思维（纵膈、锁上淋巴结转移?肝、肺转移or原发?遗传综合征、患者及家人)我们要想的更多，避免惯性的思维。有一些病例，比如说他其他的病灶治疗效果很好的情况下，有一些病灶出现跟我们的常识判断不一致的，这种情况下我们必要时给他做活检，去证实是不是第二原发肿瘤。

l 为治愈性治疗创造条件（每一例MSI-H患者都以治愈为目标）对于这些有特殊有效药物患者，我们要尽量的去创造条件让他能接受这个治疗，即使患者的一般情况再差。

病例13.结肠癌术后腹膜转移两次减瘤术后短期再次复发→大panel NGS POLE突变，TMB-H。此病例患者在结肠癌术后出现腹膜转移，已接受两次减瘤手术，但第二次手术后肿瘤迅速复发。就诊时，我们对其短期内再次复发感到疑惑，因此详细审查了其初次治疗记录。发现患者在一家大型医院接受治疗时，仅进行了有限的基因检测。鉴于此，我建议患者进行大规模的NGS基因检测，结果令人惊讶：患者为TMB-H（高突变负荷）状态。这提示后续的手术可能并非必要。随后，我们为患者实施了免疫治疗，取得了显著的疗效。

病例14.升结肠癌术后肝转移，两次局部治疗后复发，有家族史，POLE VUS→大panelNGS POLE突变，TMB-H。这个病人也类似，是胚系水平的POLE突变，前面也做了两次局部治疗，到我们这里才给他发现是一个POLE突变，TMB-H，整个治疗格局发生改变。

病例15.FAP直肠癌肝肺转移放化疗后原发灶明显退缩肺纵隔及锁上淋巴结进展→穿刺病理淋巴结肉芽肿。

FAP直肠癌患者在肝肺转移后接受了放化疗，原发灶和肝转移灶的退缩情况良好，然而，影像学检查显示纵隔锁上淋巴结出现进展，这一结果与我们的预期不符。鉴于此，我们推测可能存在其他因素，如结核等，导致淋巴结进展。为此，我们对患者进行了穿刺活检，采集了锁上和纵隔淋巴结的样本。检测结果显示为淋巴结肉芽肿性改变，这一结果彻底改变了我们的治疗策略。基于这一发现，我们决定对肝肺病灶进行局部治疗，以期获得更好的治疗效果。

针对难治性结直肠癌的治疗，我认为跨专业合作至关重要。建议每位医生，无论是外科、内科还是放疗科，都应将自己视为患者治疗过程的导演，全面关注治疗全程。这意味着不应仅将晚期病人交由内科处理，外科也应积极参与其中。同样，内科医生在处理晚期病人时，也应考虑在适当时机引入外科的介入，以发挥其潜在的更大作用。这种跨专业的协作是提高治疗效果和患者生活质量的关键。

中山大学肿瘤医院遗传性肠癌工作组是一支专注于遗传性肠癌防治的多学科团队，欢迎交流合作。

参考文献：

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